【產(chǎn)品背景】

白細(xì)胞介素-2（(Interleukin-2, IL-2）是一種白細(xì)胞介素，是免疫系統(tǒng)中的一種細(xì)胞因子信號(hào)分子。它是一種15.5 - 16kda的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)免疫的白細(xì)胞（白細(xì)胞，通常是淋巴細(xì)胞）的活動(dòng)。白細(xì)胞介素-2是機(jī)體對(duì)微生物感染的自然反應(yīng)的一部分，用于區(qū)分外來(lái)（“非自身）和“自身”。IL-2通過(guò)與IL-2受體結(jié)合介導(dǎo)其作用，IL-2受體由淋巴細(xì)胞表達(dá)。IL-2在細(xì)胞培養(yǎng)中經(jīng)常被提及，包括T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和單核細(xì)胞系細(xì)胞。  

【產(chǎn)品應(yīng)用】

為什么IL-2如此受歡迎?   

在免疫系統(tǒng)中，揭示IL-2在免疫系統(tǒng)中的作用。IL-2通過(guò)與存在于淋巴細(xì)胞表面的IL-2受體相互作用發(fā)揮作用。活化的CD4+ T細(xì)胞和活化的CD8+ T細(xì)胞是IL-2的主要來(lái)源，但據(jù)報(bào)道NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞也能產(chǎn)生IL-2。 

IL-2的能力是什么?

免疫反應(yīng)中受IL-2的多效性影響。它的分泌受到嚴(yán)格調(diào)控，并在免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，作為臨時(shí)正反饋和負(fù)反饋回路的一部分。

• 增強(qiáng)NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞殺傷活性

• 促進(jìn)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增殖和分化

• 通過(guò)激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，進(jìn)一步治療自身免疫性疾病

• 促進(jìn)或阻斷不同的細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)

IL-2如何傳遞信號(hào)?

IL-2通過(guò)異源三聚體細(xì)胞表面受體與細(xì)胞傳遞信號(hào)，這種受體在多種細(xì)胞中表達(dá)，如淋巴細(xì)胞。IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ （CD122）和普通γc（CD132）是構(gòu)成IL-2受體的三個(gè)亞基。這些亞基可以以不同的組合，組合在一起，每一個(gè)都有不同的親和力，高、中、低。一旦IL-2附著到IL-2受體上，就會(huì)發(fā)生三種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，AK-STAT, MAPK/ERK和PI3K/Akt/mTOR。  

? Adoptive cellular therapy (ACT)

IL-2免疫療法在許多臨床試驗(yàn)中被報(bào)道，因?yàn)樗哂袛U(kuò)展和激活多種細(xì)胞的能力。最著名的是大量擴(kuò)增T細(xì)胞，如腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞（TIL）和TCR/CAR工程T細(xì)胞。20多年來(lái)，ACT T細(xì)胞培養(yǎng)已經(jīng)建立并擴(kuò)大使用高劑量的IL-2。同時(shí)，T細(xì)胞被迫自身表達(dá)IL-2，從而延長(zhǎng)生存期并維持腫瘤特異性功能。 IL-2還可以促進(jìn)T細(xì)胞的分化，從而產(chǎn)生各種類型的T細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Treg）。目前，Treg細(xì)胞作為自身免疫性疾病和移植物排斥反應(yīng)的潛在治療方法正在被探索。然而，研究表明Treg細(xì)胞在炎癥條件下不能得到適當(dāng)?shù)木S持，因?yàn)樗鼈兊拇傺滋匦詴?huì)增強(qiáng)自身免疫反應(yīng)。因此，研究人員更傾向于通過(guò)低劑量的IL-2誘導(dǎo)Treg而不是ACT進(jìn)行體內(nèi)Treg細(xì)胞治療。 在最近的研究中，有一個(gè)非常規(guī)的T細(xì)胞亞群，即v γ - 9v - δ2 T細(xì)胞（γδT細(xì)胞），作為一種有趣的ACT免疫治療工具受到了廣泛的關(guān)注。γδT細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。大部分的γδT細(xì)胞擴(kuò)增研究只使用IL-2， IL-2對(duì)γδT細(xì)胞的效應(yīng)很重要。 除了具有細(xì)胞毒活性的CD8+ T細(xì)胞外，NK細(xì)胞在對(duì)抗癌細(xì)胞方面也發(fā)揮著重要作用。已有研究表明，T細(xì)胞來(lái)源的IL-2可以在體外激活NK細(xì)胞。雖然NK細(xì)胞的發(fā)育不需要IL-2的刺激，但I(xiàn)L-2的刺激對(duì)NK細(xì)胞的效應(yīng)功能至關(guān)重要。

? IL-2 Administration

如上所述，IL-2是進(jìn)行ACT時(shí)至關(guān)重要的細(xì)胞因子。事實(shí)上，在1992年，第一個(gè)IL-2治療被FDA批準(zhǔn)。IL-2的給藥和高劑量IL-2培養(yǎng)的抗癌T淋巴細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移成功地治療了腎細(xì)胞癌和黑色素瘤。  

然而，高劑量的IL-2用量會(huì)給患者帶來(lái)毒性和嚴(yán)重的副作用，如炎癥和血管滲漏綜合征。此外，IL-2的半衰期短可能限制其在癌癥治療中的廣泛應(yīng)用。在過(guò)去的三十年中，研究人員致力于通過(guò)工程方法改變IL-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)....等等......研究人員最近將低親和力的IL-2 （laIL-2）與抗pd -1抗體（PD-1-laIL-2）融合以靶向腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞。IL-2與IL-2Rα和IL - 2r β的結(jié)合減少，從而減少腫瘤和外周的不良結(jié)合。另一方面，腫瘤浸潤(rùn)性CD8+ T細(xì)胞表達(dá)高水平的PD-1。PD-1-laIL-2分別對(duì)腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞比對(duì)Treg細(xì)胞或外周血CD4+和CD8+ T細(xì)胞更感興趣。盡管這項(xiàng)研究仍處于動(dòng)物模型階段，但這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)意味著PD-1-laIL-2治療可以使癌癥患者受益。

【相關(guān)產(chǎn)品】

【引文賞析】

1. Liao W, Lin JX, Leonard WJ. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Curr Opin Immunol.2011 Oct;23(5):598-604.

2. Miller JS, Tessmer-Tuck J, Blake N, Lund J, Scott A, Blazar BR, Orchard PJ. Endogenous IL-2 production by natural killer cells maintains cytotoxic and proliferative capacity following retroviral-mediated gene transfer. Exp Hematol.1997 Oct; 25(11):1140-8.

3. Granucci, F., C. Vizzardelli, N. Pavelka, S. Feau, M. Persico, E. Virzi, M. Rescigno, G. Moro, P. Ricciardi-Castagnoli. 2001. Inducible IL-2 production by dendritic cells revealed by global gene expression analysis.  Immunol.2:882.

4. Zelante T, Fric J, Wong AY, Ricciardi-Castagnoli P. Interleukin-2 production by dendritic cells and its immuno-regulatory functions. Front Immunol.2012 Jun 18;3:161.

5. Valle-Mendiola A, Gutiérrez-Hoya A, Lagunas-Cruz Mdel C, Weiss-Steider B, Soto-Cruz I. Pleiotropic Effects of IL-2 on Cancer: Its Role in Cervical Cancer. Mediators Inflamm.2016;2016:2849523.

6. Liao W, Lin JX, Leonard WJ. Interleukin-2 at the crossroads of effector responses, tolerance, and immunotherapy. Immunity. 2013;38(1):13-25.

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