氯膦酸二鈉，化學(xué)名稱為二氯亞甲基二膦酸二鈉，隸屬于雙膦酸鹽家族，為第一代雙膦酸鹽藥物。其在臨床應(yīng)用中占據(jù)重要地位，常作為一線治療藥物，廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥、溶骨性癌轉(zhuǎn)移所引發(fā)的骨痛，同時能夠有效避免或延緩惡性腫瘤的溶骨性骨轉(zhuǎn)移，以及治療多種類型的骨質(zhì)疏松。該藥物既有口服的膠囊劑型，也有適用于靜脈滴注的注射液劑型。

作為骨代謝的重要調(diào)節(jié)劑，氯膦酸二鈉能夠深入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體內(nèi)部。當(dāng)破骨細胞對晶體進行吸收時，藥物隨之釋放，進而有效抑制破骨細胞的活性，并通過成骨細胞間接發(fā)揮抑制骨吸收的作用。

Clodronate作為一種不含氮的二膦酸鹽，與含氮亞類通過截然不同的生化機制（即甲羥戊酸途徑）對破骨細胞及其他細胞產(chǎn)生影響。不含氮的二膦酸鹽，如氯膦酸鹽，在細胞內(nèi)被代謝為不可水解的ATP類似物。這一過程通過抑制線粒體中的ADP/ATP轉(zhuǎn)運機制，進而誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。

值得注意的是，Clodronate本身并不具有毒性，且其脂質(zhì)體（若由磷脂酰膽堿和膽固醇組成）同樣無毒。游離狀態(tài)的氯膦酸鹽難以穿透脂質(zhì)體和細胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)，但脂質(zhì)體卻易于被巨噬細胞吞噬。這意味著，當(dāng)氯膦酸鹽以脂質(zhì)體為載體被遞送到吞噬細胞中后，它將無法從細胞中逃逸。在巨噬細胞內(nèi)溶酶體磷脂酶的作用下，脂質(zhì)體的雙層結(jié)構(gòu)遭到破壞，溶解在脂質(zhì)體雙層之間水性區(qū)室中的藥物隨即被釋放到細胞中。隨著氯膦酸鹽在細胞內(nèi)的不斷積累，當(dāng)其濃度超過一定閾值時，細胞將受到不可逆的損傷，并最終通過細胞凋亡的方式走向死亡。而游離的氯膦酸鹽，例如從死亡的巨噬細胞中釋放出來的部分，在循環(huán)系統(tǒng)中的半衰期極短，主要通過腎臟系統(tǒng)被清除出體外。

當(dāng)然，這一方法的有效性前提是脂質(zhì)體能夠成功到達需要被清除的巨噬細胞所在位置。然而，脂質(zhì)體并無法穿越血管屏障（如毛細血管壁）。簡而言之，在脂質(zhì)體劑量充足的情況下，巨噬細胞可以在肝臟（枯否細胞）、脾臟（紅髓）、肺（肺泡但非間質(zhì)巨噬細胞，間質(zhì)巨噬細胞的作用尚存爭議）、腹膜腔、淋巴結(jié)、關(guān)節(jié)（滑膜襯里細胞）以及睪丸等部位被有效清除。

脂質(zhì)體作為一種人工制備的脂質(zhì)囊泡結(jié)構(gòu)，由親水性隔室的同心磷脂雙層所組成。它們能夠用于包封溶解在水溶液中的強親水性分子，如氯膦酸鹽這一無毒的二膦酸鹽。自由溶解狀態(tài)的氯膦酸鹽無法穿透脂質(zhì)體或細胞的磷脂膜。在注射后，這些作為“特洛伊木馬”的脂質(zhì)體將被巨噬細胞攝取并消化，進而在細胞內(nèi)釋放并積累氯膦酸鹽。當(dāng)氯膦酸鹽在細胞內(nèi)的濃度達到一定水平時，便會誘導(dǎo)巨噬細胞發(fā)生凋亡。通過這種方式，即利用具有巨噬細胞清除能力的動物模型，我們可以在“體內(nèi)”環(huán)境中深入研究巨噬細胞的功能。

鑒于破骨細胞和巨噬細胞均屬于單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）的范疇，van Rooijen, Nico教授創(chuàng)新性地提出將氯膦酸鹽作為“脂質(zhì)體介導(dǎo)的巨噬細胞自殺技術(shù)”中的核心效應(yīng)分子之一。這一技術(shù)利用脂質(zhì)體作為載體，將效應(yīng)分子巧妙地引入細胞內(nèi)并使其積累，從而在20世紀(jì)80年代早期被開發(fā)出來，用于清除體內(nèi)器官和組織中的巨噬細胞。盡管后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)了多種其他親水性分子也適用于此方法作為效應(yīng)分子，但氯膦酸鹽憑借其卓越的功效和極低的毒性，至今仍被視為最佳選擇。