免疫檢查點蛋白（Immune Checkpoint Proteins）是一類在免疫系統(tǒng)中起到關鍵調(diào)控作用的分子，它們?nèi)缤笆亻T員”一樣，能夠調(diào)節(jié)免疫細胞的激活、增殖和功能。這些蛋白通過與相應的配體結合，傳遞抑制性或刺激性信號，從而維持免疫反應的平衡，防止過度的免疫反應導致自身免疫疾病，同時避免免疫逃逸導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。例如，PD-1和CTLA-4是兩種典型的抑制性免疫檢查點蛋白，它們通過與配體結合，抑制T細胞的過度激活，從而防止自身免疫反應。

如果你想阻斷啟動免疫檢查點途徑的特定配體-受體相互作用，你將需要可以依賴的抗體——特別是如果你使用的是體內(nèi)模型。BioXCell提供廣泛的免疫檢查點阻斷抗體選擇，包括抗PD-1，抗PD-L1和抗CTLA-4。BioXCell的抗體純度高，內(nèi)毒素含量極低，不含防腐劑或穩(wěn)定劑，是高靈敏度體內(nèi)實驗的理想選擇。

主要免疫檢查點及其調(diào)控：

1. CD47 (IAP)： CD47廣泛表達于造血細胞（例如T和B淋巴細胞、單核細胞、血小板和紅細胞）和非造血細胞。CD47參與一系列細胞過程，包括細胞凋亡、增殖、粘附和遷移。此外，它在免疫和血管生成反應中起著關鍵作用。CD47是血小板反應蛋白-1 (TSP-1) 的受體，TSP-1是一種分泌性糖蛋白，在血管發(fā)育和血管生成中發(fā)揮作用。已發(fā)現(xiàn)CD47在許多不同的腫瘤細胞中過度表達。因此，抗CD47單克隆抗體已被提出并研究作為人類癌癥的治療方法。

2. CD44：小鼠和人CD44 也稱為 Hermes、HCAM 和 Pgp-1。CD44 是一種 80-95 kDa 糖蛋白，在所有白細胞、內(nèi)皮細胞、肝細胞和間充質(zhì)細胞上表達。作為粘附分子，CD44 參與多種細胞功能，包括淋巴細胞活化、再循環(huán)和歸巢以及造血。CD44 是透明質(zhì)酸的受體，還可以與其他配體相互作用，例如骨橋蛋白、膠原蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)。此外，CD44 參與腫瘤轉移，抗體靶向 CD44 已被證明可以降低各種腫瘤的惡性活動。有趣的是，白血病細胞上高水平的粘附分子 CD44 對產(chǎn)生白血病至關重要。

3. BTLA ：BTLA是免疫球蛋白超家族（Ig superfamily）的成員，表達于B細胞、T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、NK細胞和NKT細胞。與PD-1和CTLA-4類似，BTLA與B7家族的同源蛋白B7-H4相互作用。然而，與PD-1和CTLA-4不同，BTLA通過與腫瘤壞死因子家族受體的相互作用來抑制T細胞活性，而不僅僅是與B7家族的細胞表面受體相互作用。BTLA是皰疹病毒進入介導因子（HVEM）的配體。研究表明，BTLA-HVEM復合物能夠負向調(diào)節(jié)T細胞免疫反應。

4. GITR：GITR（糖皮質(zhì)激素誘導的腫瘤壞死因子受體）在靜息T細胞上低水平表達，而在調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）上高水平表達。在激活的T細胞上，GITR的表達上調(diào)，并為T細胞提供共刺激信號。GITR配體（GITRL）存在于B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和內(nèi)皮細胞上，并被認為在調(diào)節(jié)先天免疫和適應性免疫反應中發(fā)揮重要作用。此外，GITR被認為在調(diào)節(jié)性T細胞維持的免疫優(yōu)勢性自身耐受中發(fā)揮關鍵作用。小鼠基因敲除研究表明，該受體在調(diào)節(jié)CD3介導的T細胞激活和程序性細胞死亡中具有重要作用。

5. CTLA-4：CTLA-4在活化的T和B淋巴細胞上表達。CTLA-4在結構上類似于T細胞共刺激蛋白CD28，并且兩種分子都與 B7家族成員B7-1 (CD80) 和 B7-2 (CD86) 結合。與配體結合后，CTLA-4會負向調(diào)節(jié)細胞介導的免疫反應。CTLA-4在誘導和/或維持免疫耐受、胸腺細胞發(fā)育和調(diào)節(jié)保護性免疫方面發(fā)揮作用。CTLA-4在免疫下調(diào)中的關鍵作用已在CTLA-4缺陷小鼠中得到證實，這些小鼠在 3-5 周齡時因淋巴增生性疾病的發(fā)展而死亡。CTLA-4是一組抑制性受體之一，正在通過免疫檢查點阻斷作為癌癥治療靶點進行探索。

6. TIGIT：TIGIT是一種26 kDa的I型跨膜蛋白，屬于脊髓灰質(zhì)炎病毒受體(PVR)家族。TIGIT已被發(fā)現(xiàn)在小鼠的濾泡T輔助細胞上表達，而在人類中，它在許多T細胞亞群中表達，包括活化T細胞、濾泡T輔助細胞、記憶T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞以及NK細胞。TIGIT可以與PVR和PVR樣家族的某些成員相互作用，包括PVR、PVRL2、PVRL3、CD155和CD112。TIGIT被認為可以負向調(diào)節(jié)NK和T細胞活化。樹突狀細胞與T細胞上的TIGIT結合導致其分化為耐受性表型，IL-10分泌增加，IL-12產(chǎn)生減少。TIGIT 敲除小鼠更容易患自身免疫性疾病。

7. PD-1：PD-1在CD4和CD8胸腺細胞以及活化的T細胞、B細胞和髓樣細胞上短暫表達。在成功清除抗原后，PD-1的表達會下降。此外，在前B細胞階段發(fā)育中的B細胞中也檢測到Pdcd1 mRNA的表達。PD-1的結構中包含一個ITIM（基于酪氨酸的免疫受體抑制基序），這表明PD-1可能對T細胞受體（TCR）信號傳導具有負向調(diào)節(jié)作用。PD-1通過與其兩個配體PD-L1和PD-L2（均為B7家族成員）結合來傳遞信號。配體結合后，PD-1的信號傳導會抑制T細胞的激活，導致T細胞增殖減少、細胞因子產(chǎn)生降低以及T細胞凋亡增加。此外，PD-1在維持外周耐受和預防自身免疫疾病方面發(fā)揮著關鍵作用，因為PD-1基因敲除的小鼠會出現(xiàn)擴張型心肌病、脾腫大和外周耐受喪失。在許多腫瘤（包括鱗狀細胞癌、結腸腺癌和乳腺腺癌）中，PD-L1的誘導表達較為常見。PD-L1的過表達會導致腫瘤細胞對CD8 T細胞介導的溶解作用產(chǎn)生更強的抵抗性。在黑色素瘤小鼠模型中，通過使用阻斷PD-L1與其受體PD-1相互作用的抗體治療，可以暫時抑制腫瘤生長。基于這些原因，目前正在進行抗PD-1免疫療法作為癌癥治療的研究。

8. PD-L1：PD-L1在T細胞、B細胞、NK細胞、樹突狀細胞以及IFNγ刺激的單核細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞上表達。PD-L1與其受體PD-1結合，而PD-1則存在于CD4和CD8胸腺細胞以及激活的T細胞、B細胞和髓系細胞上。PD-L1與PD-1的結合會導致T細胞受體（TCR）介導的T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生的抑制。PD-L1被認為在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。在許多腫瘤中，誘導PD-L1的表達較為常見，這會導致腫瘤細胞對CD8 T細胞介導的溶解作用產(chǎn)生更強的抵抗性。在黑色素瘤小鼠模型中，通過使用阻斷PD-L1與PD-1相互作用的抗體進行治療，可以暫時抑制腫瘤生長。

9. PD-L2：PD-L2是一種 25 kDa的I型跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族中的B7家族。PD-L2在單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞亞群中表達。PD-L2與其受體PD-1 結合，PD-1存在于CD4和CD8胸腺細胞以及活化的T和B淋巴細胞和髓系細胞中。PD-L2與PD-1結合可抑制TCR介導的T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。

10. TIM-3: TIM-3在Th1淋巴細胞表面特異性高表達，而Th2淋巴細胞表達TIM-1和TIM-2。TIM-3通過與細胞相關C型凝集素半乳糖凝集素9結合而激活。結合后，TIM-3會誘導Th1細胞凋亡。研究表明，抑制小鼠的TIM-3信號傳導會加劇實驗性自身免疫性腦脊髓炎，促進IFNγ產(chǎn)生和Th1細胞增殖。研究表明，TIM-3也是誘導耐受性所必需的，因為TIM-3基因敲除動物和用TIM-3-Ig融合蛋白治療的小鼠在誘導抗原特異性耐受性方面均存在缺陷。此外，TIM-3信號傳導目前正在被探索作為癌癥免疫治療的靶點，因為表達TIM-3和PD-1的CD8 T細胞在細胞周期進程和效應細胞因子產(chǎn)生方面比單獨表達PD-1的細胞表現(xiàn)出更大的缺陷。

11. LAG-3：LAG-3 由活化的T淋巴細胞、NK細胞和T調(diào)節(jié)細胞表達。LAG-3的主要配體是MHC II類，其結合親和力甚至高于 CD4。結合后，LAG-3 被認為發(fā)揮與 CTLA-4和PD-1類似的作用，包括下調(diào)TCR信號傳導和抑制CD4依賴性T細胞功能。LAG-3還被證實有助于T調(diào)節(jié)細胞的抑制功能。與抑制相反，LAG-3已被證實通過激活抗原呈遞細胞來促進免疫反應。

12. 4-1BB (CD137)：4-1BB是一種39 kDa的跨膜蛋白，表達于T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、粒細胞和肥大細胞。當其配體4-1BBL結合后，4-1BB通過激活NF-κB、c-Jun和p38下游通路，為CD4和CD8 T細胞提供共刺激信號。4-1BB通路在多種疾病（包括癌癥）中的重要性已被多次強調(diào)。有研究表明，激動性抗4-1BB抗體能夠誘導T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。

13. 4-1BBL ：4-1BBL是一種97 kDa的腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，主要由樹突狀細胞、巨噬細胞以及活化的B細胞和T細胞表達。4-1BBL與4-1BB（CD137）的相互作用通過激活NF-κB、c-Jun和p38下游通路，為CD4和CD8 T細胞提供共刺激信號。

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