TL1A：DR3通路是免疫調節(jié)領域的一個有前途的前沿，為各種自身免疫性疾病、炎癥性疾病和癌癥的新型治療干預提供了新的見解。本文主要探討了TL1A：DR3信號傳導的復雜機制，其生理作用及其在臨床環(huán)境中的潛在應用。通過闡明這一途徑的復雜性，研究人員和臨床醫(yī)生可以利用其治療潛力，徹底改變免疫相關疾病的治療前景。

TL1A和DR3的生物學

TL 1A，也稱為血管內皮生長抑制劑（VEGI）-251或TNFSF 15，是腫瘤壞死因子（TNF）超家族的成員。TL 1A及其受體，死亡受體3（DR 3），也稱為APO-3，LARD，TRAMP和WSL-1，因其在調節(jié)免疫反應中的關鍵作用而受到關注。TL 1A：DR 3通路在先天免疫和適應性免疫之間的相互作用中起著重要的介導作用，影響免疫細胞的活化、分化和細胞因子的產生。

TL 1A表達為三聚體II型跨膜蛋白，隨后通過金屬蛋白酶如TNF-α轉化酶（TACE）的作用釋放為可溶性蛋白。它與其受體DR 3結合，啟動下游信號級聯(lián)，最終導致不同的細胞反應。多種途徑導致炎癥、凋亡或壞死。TL 1A結合通過TNFR相關死亡結構域蛋白（TRADD）激活DR 3信號傳導，觸發(fā)銜接蛋白和激酶（如TRAF 2和RIP 1）的募集，從而導致轉錄因子（如NF-κB和AP-1）的激活。隨后的基因表達改變驅動T細胞的增殖、促炎細胞因子的產生和T輔助細胞亞群的分化。此外，TL 1A：DR 3信號傳導影響調節(jié)性T細胞（TCLs）的功能，進一步塑造免疫穩(wěn)態(tài)。或者，DR 3可以通過Fas相關死亡結構域（FADD）發(fā)出信號，募集細胞質分子RIP 1和RIP 3，其激活半胱天冬酶途徑，誘導細胞凋亡或壞死性凋亡。

圖1. TL 1A：DR 3的信號通路。（1).

誘餌受體3（DcR3）是TNF受體超家族的可溶性成員，通過作為競爭性抑制劑，結合TL1A并阻止其與功能性受體DR3相互作用來復雜地調節(jié)TL1A生物學。通過這種機制，DcR3有效地抑制TL1A介導的信號通路，從而減弱免疫反應，并有助于免疫調節(jié)和耐受。此外，DcR3與自身免疫性疾病和癌癥的發(fā)病機制有關，其失調可能破壞免疫穩(wěn)態(tài)并促進疾病進展。

TL1A：DR3通路在各種生理環(huán)境中發(fā)揮多效性作用，包括免疫耐受、組織修復和宿主防御。在健康方面，它有助于免疫監(jiān)視和通過協(xié)調適當?shù)拿庖叻磻鉀Q感染問題。然而，TL1A：DR3信號轉導的失調與自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病和銀屑病的發(fā)病機制有關，突出了其在免疫介導的疾病中的重要性。

圖2. TL1A是先天性和適應性免疫應答的橋梁，是自身免疫和炎性病理的關鍵驅動因素，包括克羅恩病（CD）、類風濕性關節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、哮喘和潰瘍性結腸炎（UC）（2）。

治療意義

靶向TL1A：DR3通路對于減輕自身免疫性和炎癥性疾病中的異常免疫應答具有巨大的治療前景。旨在調節(jié)TL1A活性或阻斷DR3信號傳導的藥理學干預，主要使用抗體，在臨床前研究和早期臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。通過選擇性地操縱這一途徑，與常規(guī)免疫抑制療法相比，有可能恢復免疫平衡并改善疾病嚴重程度，同時提高特異性并減少不良反應。

另一方面，使用DR 3激動劑共刺激耗盡的細胞在T細胞功能減弱的腫瘤環(huán)境中可能是有益的（3）。雖然很明顯，阻斷免疫檢查點抑制劑相互作用，如PD-1：PD-L1，可以恢復T細胞功能，但可能需要其他策略來解決免疫檢查點阻斷治療失敗的情況。此外，免疫檢查點阻斷與DR 3激動劑的組合可以提供優(yōu)于單獨單一療法的增強的有效性。

藥物發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新

BPS Bioscience通過為TL1A：DR3通路的研究提供關鍵解決方案來實現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)。

該細胞系是一種TL 1A-應答性DR 3/NF-κB熒光素酶報告基因Jurkat細胞系，在NF-κB應答元件的控制下表達螢火蟲熒光素酶，并穩(wěn)定表達人DR 3。螢火蟲熒光素酶報告基因的表達由位于最小TATA啟動子上游的NF-κB應答元件驅動。DR 3配體TL 1A對NF-κB信號傳導途徑的激活可以通過測量熒光素酶活性來監(jiān)測。這種穩(wěn)定的細胞系是測試和驗證TL 1A或DR 3阻斷劑或研究DR 3細胞信號傳導的理想選擇。該細胞系已被驗證對TL 1A和TNF-α刺激有反應。重組TL 1A（#101880）刺激被抗TL 1A中和抗體（#101729）和DcR 3（誘餌受體3）阻斷。

圖3.與不表達DR3的陰性對照細胞系相比，TL1A響應性熒光素酶報告基因Jurkat細胞系中對TL1A的劑量響應。

圖4.抗TL1A抗體和DcR3 Fc嵌合體在TL1A應答性熒光素酶報告基因Jurkat細胞系中對TL1A應答的抑制。

生物化學測定試劑盒能夠篩選和驗證DR3：TL1A和DcR3：TL1A相互作用的抑制劑。這些基于ELISA的熒光測定提供穩(wěn)健的信噪比，并以方便的試劑盒形式提供。質量測試確保了批次間性能的一致性。

圖5.抗TL1A中和抗體（#101729）對DR3：TL1A結合的劑量依賴性抑制。

引用文章：

1. Xu, WD., et.al. 2022. Front Immunol. 13:891328. Pubmed

2. Aiba, Y., and Nakamura, M. 2013. Mediators Inflamm. 2013:258164. Pubmed

3. Zwolak, A. et.al. 2022. Sci Rep. 12(1):20538. Pubmed

4. Figures 1 and 2 were created with BioRender.com.