PROTAC是PROteolysis TArgeting Chimera的縮寫，即蛋白降解靶向嵌合體，是一種雙功能小分子，一端是結(jié)合靶蛋白的配體，另一端是結(jié)合E3泛素連接酶的配體，通過一段鏈條連接。在體內(nèi)可以將靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素標(biāo)簽，然后通過泛素一蛋白酶體途徑降解。

PROTAC的概念最早是由Raymond等于2001年提出，并最終在2003年發(fā)現(xiàn)了PROTAC分子對(duì)雄激素受體和雌激素受體有降解作用。經(jīng)過20年的技術(shù)發(fā)展，PROTAC已經(jīng)逐步成為當(dāng)下新藥研發(fā)領(lǐng)域最火熱的技術(shù)之一，深受各大科研院所、醫(yī)院、制藥公司和生物公司的青睞。

PROTAC分子結(jié)合靶蛋白（POI）和E3連接酶，形成三元復(fù)合物，給靶蛋白打上泛素化的標(biāo)簽，泛素化的蛋白被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體26S識(shí)別并降解。

傳統(tǒng)的小分子抑制劑采用“占據(jù)驅(qū)動(dòng)”模式，需要抑制劑或單抗具備較高的濃度才能夠占據(jù)靶點(diǎn)的活性位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，容易出現(xiàn)脫靶效應(yīng)且需要明確的活性位點(diǎn)；而PROTAC技術(shù)通過生物體內(nèi)泛素-白酶體途徑降解途徑直接誘導(dǎo)底物蛋白的降解，這種“事件驅(qū)動(dòng)”突破了“占據(jù)驅(qū)動(dòng)”的局限性，具有明顯的動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢。

傳統(tǒng)小分子抑制劑的“占據(jù)驅(qū)動(dòng)”模式

PROTAC的“事件驅(qū)動(dòng)”模式

相對(duì)于傳統(tǒng)小分子、單抗、核酸三大類藥物相比，PROTAC可謂眾家所長于一身，妥妥的一匹黑馬。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已經(jīng)有超過100種蛋白被成功降解。這些靶點(diǎn)包括：

激酶類。如RIPK2、BCR-ABL、EGFR、HER2、c-Met、TBK1、CDK2/4/6/9、ALK、Akt、CK2、ERK1/2、FLT3、PI3K、BTK、Fak等；

BET蛋白。如BRD2/4/6/9；

核受體。如AR、ER等；

其他蛋白。如MetAp-2、Bcl-xL、Sirt2、HDAC6、Pirin、SMAD3、ARNT、PCAF/GCN5、Tau、FRS2等。

這其中就包括“不可成藥靶點(diǎn)”，如轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)蛋白pirin、表觀遺傳相關(guān)蛋白PCAF/GCN5等。另外，根據(jù)Nature 3月份的一項(xiàng)報(bào)告顯示，到2021年年底，將至少有15款蛋白降解劑（包含PROTAC和分子膠）進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

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