2012年，俞立教授在NRK細(xì)胞（大鼠腎上皮細(xì)胞）的電鏡圖片中無意間發(fā)現(xiàn)了一些不尋常的結(jié)構(gòu)，它們是一個在細(xì)胞外類似于 “開口石榴”的囊泡結(jié)構(gòu)，有膜包被，內(nèi)部有很多小囊泡，大小在0.5-3 μm。這個新型結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，引起了俞立教授團隊的研究熱情。關(guān)于這一新細(xì)胞器的研究就此拉開了序幕。

細(xì)胞在遷移時會留下收縮絲，而在收縮絲的頂端或分叉處，能形成遷移體。遷移體是一種大囊泡樣結(jié)構(gòu)且內(nèi)帶有小囊泡的細(xì)胞器，在通過收縮絲與母體細(xì)胞保持聯(lián)通時，能夠作為母體細(xì)胞的一部分執(zhí)行多種功能，在收縮絲斷裂時，也能夠作為完全獨立于母體細(xì)胞的個體，以細(xì)胞外囊泡的方式發(fā)揮功能。目前，課題組已報道的，遷移體參與的多種生理過程有：細(xì)胞間mRNA轉(zhuǎn)運【2】，線粒體質(zhì)量控制【3】，器官發(fā)育【4】，血管新生【5】等。

2023年7月24日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、膜生物學(xué)國家重點實驗室俞立課題組在Nature Cell Biology在線發(fā)表了題為The formation of migrasomes is initiated by the assembly of sphingomyelin synthase 2 foci at the leading edge of migrating cells的研究論文，指明鞘磷脂合成酶2 (SMS2) 在遷移細(xì)胞前沿組裝形成斑點，從而決定遷移體的生長位點。

遷移體的命運周期是一個生物信號響應(yīng)與物理形變結(jié)合的精細(xì)調(diào)控過程，目前其形成機制研究比較表淺，課題組曾報道遷移體形成的理論框架: 四次跨膜蛋白TSPAN4能夠自組裝或者整合其他跨膜蛋白及胞質(zhì)蛋白，形成一種稱為四次跨膜蛋白富集的微結(jié)構(gòu)域，簡稱TEMs。在遷移體生成過程中TSPAN4組裝的TEMs能夠聚集形成?m級別的宏結(jié)構(gòu)域（TEMAs），最終這些宏結(jié)構(gòu)域使膜管形變，產(chǎn)生遷移體【6】。本文工作中，研究人員旨在系統(tǒng)性地獲取可能調(diào)控遷移體命運周期的相關(guān)基因與信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，深入理解其生成機制。

研究人員首先利用蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)與生信分析建立篩選文庫，結(jié)合病毒介導(dǎo)的RNAi技術(shù)與高內(nèi)涵成像，篩選遷移體生成相關(guān)基因。接著利用脂質(zhì)組學(xué)比較遷移體與細(xì)胞膜的脂質(zhì)差異，兩部分的數(shù)據(jù)一致性地為課題細(xì)化了切入點：鞘脂代謝。下一步，研究人員確認(rèn)了鞘脂家族脂質(zhì)的分布：神經(jīng)酰胺 (ceramide) 富集于遷移體生成位點，鞘磷脂 (SM) 富集于遷移體和遷移體生成位點，驗證了遷移體的生成需要神經(jīng)酰胺 (ceramide)，鞘磷脂 (SM) 并明確了其中參與調(diào)控的關(guān)鍵酶：神經(jīng)酰胺合成酶Cers5, 鞘磷脂合成酶 SMS2與神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)運酶CERT。

鞘磷脂合成酶 SMS2能夠通過介導(dǎo)鞘磷脂 (SM) 合成，調(diào)控遷移體生成與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，故研究人員對鞘磷脂合成酶 SMS2展開了進一步的研究，發(fā)現(xiàn)：SMS2蛋白在細(xì)胞前沿的，與胞外基質(zhì)接觸側(cè)的細(xì)胞膜上能組裝形成SMS2斑點，這些斑點決定遷移體的發(fā)生位點。遷移體的生成也需要SMS2蛋白組裝形成SMS2斑點。

綜上所述，研究人員認(rèn)為遷移體生成過程包含以下過程：1)組裝于細(xì)胞前沿的SMS2斑點決定遷移體生成位點；2）細(xì)胞遷移離開，錨定的SMS2斑點保留在收縮絲上成為遷移體生成位點；3）在SMS2斑點位置，神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化成鞘磷脂，誘發(fā)遷移體進入生長階段；4）TEMAs募集，進一步促進遷移體的生長與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

本文工作首次報道了遷移體的命運發(fā)生起始于細(xì)胞前沿的位點決定，破除原有的遷移體生長于細(xì)胞后沿收縮絲的形態(tài)學(xué)認(rèn)知，拓寬了遷移體命運發(fā)生的時空尺度，為未來上游胞內(nèi)信號調(diào)控遷移體形成提供了可能的著眼點。其次，本文工作報道了鞘脂與鞘脂相關(guān)酶參與調(diào)控遷移體發(fā)生與結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，豐富了遷移體生成的理論模型，也為未來研究利用遷移體作為模式結(jié)構(gòu)探索膜結(jié)構(gòu)域組裝與功能提供新視角。此外，鞘脂與鞘脂相關(guān)酶在多種生理功能發(fā)揮中具有重要作用，為遷移體可能的生理功能與功能調(diào)節(jié)機制提供了新思路。

圖一：SMS2-GFP亮點錨定在細(xì)胞底部后可生長成遷移體（Confocal Imaging）

圖二：組裝于細(xì)胞前沿底部膜上的SMS2斑點決定遷移體生成位點（TIRF Imaging）

圖三：SMS2調(diào)控遷移體生成的模式圖

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01188-8

參考文獻：

1. Ma, L. et al. Discovery of the migrasome, an organelle mediating release of cytoplasmic contents during cell migration. Cell Res 25, 24-38 (2015).

2. Zhu, M. et al. Lateral transfer of mRNA and protein by migrasomes modifies the recipient cells. Cell Res 31, 237-240 (2021).

3. Jiao, H. et al. Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process. Cell 184, 2896-2910 e2813 (2021).

4. Jiang, D. et al. Migrasomes provide regional cues for organ morphogenesis during zebrafish gastrulation. Nat Cell Biol 21, 966-977 (2019).

5. Zhang, C. et al. Monocytes deposit migrasomes to promote embryonic angiogenesis. Nat Cell Biol 24, 1726-1738 (2022).

6. Huang, Y. et al. Migrasome formation is mediated by assembly of micron-scale tetraspanin macrodomains. Nat Cell Biol 21, 991-1002 (2019).