T細胞耗竭（T Cell Exhaustion）是指在長期感染或患有癌癥等疾病的情況下，T細胞功能發(fā)生不可逆的衰退現(xiàn)象。這種現(xiàn)象主要是由于持續(xù)性暴露于抗原或長期存在的炎癥導致的，使得T細胞逐漸失去了其正常的效應功能和記憶T細胞的特征。T細胞耗竭在腫瘤免疫、感染免疫和自身免疫等方面扮演著重要的角色。

對T細胞耗竭的研究一直以來都備受關注，尤其在疫苗開發(fā)、靶向治療藥物干預等領域中被視為攻堅重點。許多頂級期刊、基金資助項目、臨床研究和藥物開發(fā)上市等方面都集中關注這一領域。

為了更好地理解和應對T細胞耗竭，我們可以從相關的文章中獲取一些思路和啟示。這些文章涉及多個方面，幫助我們深入了解T細胞耗竭的機制、治療策略和藥物研發(fā)等方面的最新進展。通過這些研究，我們可以為未來的免疫治療和疫苗研發(fā)提供有力支持，從而為患者帶來更好的治療效果。

1、Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer

Cell Metab（IF:29.0) DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.11.013

對于晚期結直腸癌（CRC）患者缺乏有效的治療方法。CRC腫瘤微環(huán)境由于代謝改變和接近微生物群而具有升高的代謝廢物。代謝廢物在腫瘤發(fā)生、進展和治療耐藥性中的作用尚不清楚。研究人員建立了一個CRC的原位轉(zhuǎn)移小鼠模型，并使用無偏的多組學分析來揭示腫瘤氨的穩(wěn)健積累。高氨水平誘導T細胞代謝重編程，增加耗竭，并減少增殖。CRC患者血清氨水平升高，氨相關基因特征與T細胞反應改變、患者不良結局以及對免疫檢查點阻斷缺乏反應相關。證明提高氨清除率重新激活T細胞，減少腫瘤生長，并延長生存期。此外，減少腫瘤相關的氨增強抗PD-L1功效。這些發(fā)現(xiàn)表明，增強氨解毒可以重新激活T細胞，突出了增強免疫療法療效的新方法。

2、SULT2B1-CS-DOCK2 axis regulates effector T-cell exhaustion in HCC microenvironment

Hepatology（IF:14.0）；DOI: 10.1097/HEP.0000000000000025

背景和目標：

HCC是一種惡性疾病。 與酪氨酸激酶抑制劑（經(jīng)典療法）相比，免疫檢查點抑制劑在治療HCC方面更有效，盡管其療效有限。 在這些限制因素中，腫瘤浸潤的淋巴細胞，特別是CD8+ T細胞的耗竭是核心事件。 我們的目的是確定導致HCC中CD8+ T細胞浸潤的關鍵因素，并研究其潛在機制。

方法和結果：

使用機器學習和多重免疫組織化學分析，我們表明胞質(zhì)分裂蛋白2（DOCK 2）的奉獻者是HCC中浸潤的CD8+ T細胞的潛在指標。 使用RNA測序、流式細胞術分析和小鼠肝癌模型，我們證明DOCK 2失活是腫瘤中浸潤的CD 8 + T細胞耗盡的原因。 利用準靶向代謝組學、質(zhì)譜和質(zhì)譜飛行時間分析，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中磺基轉(zhuǎn)移酶2B1合成的膽固醇硫酸酯抑制了T細胞的DOCK 2酶活性。 通過虛擬篩選、分子對接模擬和實驗驗證，我們證明妥拉磺酰胺逆轉(zhuǎn)DOCK 2失活介導的CD8+ T細胞耗竭，增強抗程序性死亡配體1抗體+阿帕替尼對肝癌的免疫抑制作用。

3、Sex-Biased T-cell Exhaustion Drives Differential Immune Responses in Glioblastoma

Cancer Discov（IF:29.1）；https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0869

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）發(fā)病率和結局的性別差異已得到充分認識，新的證據(jù)表明，這些差異可擴展至遺傳/表觀遺傳和細胞差異，包括免疫應答。 然而，驅(qū)動免疫性別差異的機制尚未完全理解. 在這里，我們證明T細胞在驅(qū)動GBM性別差異中起著關鍵作用。 雄性小鼠表現(xiàn)出加速的腫瘤生長，腫瘤中CD 8 + T細胞的頻率降低和耗竭增加。 此外，在雄性中發(fā)現(xiàn)祖細胞耗竭T細胞的頻率更高，對抗PD-1治療的反應性改善。 此外，在男性GBM患者中觀察到T細胞耗竭增加。 骨髓嵌合體和過繼轉(zhuǎn)移模型表明，T細胞介導的腫瘤控制主要以細胞內(nèi)源性方式調(diào)節(jié)，部分由X染色體失活逃逸基因Kdm 6a介導。 這些發(fā)現(xiàn)表明，T細胞的性別偏向性預定行為對于誘導GBM進展和免疫治療應答的性別差異至關重要。

重要性：

由于多種因素，包括GBM中高度免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，GBM患者的免疫治療一直不成功。 本研究表明性別偏向性T細胞行為主要是內(nèi)在調(diào)節(jié)的，進一步表明性別特異性方法可用于潛在地提高GBM免疫治療的療效。

4、FPR2 Shapes an Immune-Excluded Pancreatic Tumor Microenvironment and Drives T-cell Exhaustion in a Sex-Dependent Manner

Cancer Res（IF:11.2）；https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2932

性別驅(qū)動的免疫差異可以影響腫瘤進展和腫瘤微環(huán)境的景觀。 深入了解男性和女性的這些差異可以為患者選擇提供信息，以改善性別優(yōu)化的免疫治療。 在這項研究中，單細胞RNA測序和蛋白質(zhì)分析揭示了胰腺病變中的髓樣細胞亞群與免疫排斥腫瘤表型和效應T細胞耗竭僅在女性中相關。 這種骨髓亞群與女性中M2樣巨噬細胞的存活率和遺傳特征以及T細胞耗竭呈正相關。 G蛋白偶聯(lián)受體甲酰肽受體2（FPR 2）介導這些免疫抑制作用。 在體外，用特異性FPR 2拮抗劑處理骨髓細胞可防止效應細胞的耗竭并增強其細胞毒性。 蛋白質(zhì)組學分析顯示，F(xiàn)PR 2激動劑處理后，雌性M2樣巨噬細胞中免疫抑制分泌蛋白PGE 2和半乳糖凝集素-9的高表達，整合素途徑豐富，促炎信號如TNFα和IFNγ減少。 此外，用FPR 2激動劑處理的骨髓細胞僅在雌性T細胞中誘導TIM 3和PD-1表達。 用抗TIM 3抗體治療逆轉(zhuǎn)并刺激其浸潤和殺死胰腺球狀體的能力。 在體內(nèi)，與野生型（WT）雌性小鼠以及WT和FPR 2 KO雄性小鼠相比，F(xiàn)PR 2敲除（KO）雌性小鼠中同基因胰腺腫瘤的進展受到顯著抑制。 在雌性小鼠中，與WT巨噬細胞相比，用FPR 2 KO巨噬細胞接種腫瘤顯著降低了腫瘤生長。 總的來說，這項研究確定了FPR 2在女性中的免疫抑制功能，突出了潛在的性別特異性精確免疫治療策略。

意義：

FPR 2是胰腺癌中巨噬細胞功能的性別依賴性介質(zhì)，可以靶向重編程巨噬細胞并刺激女性的抗腫瘤免疫。

5、Glycogen synthase kinase 3 controls T-cell exhaustion by regulating NFAT activation

Cell Mol Immunol（IF:24.1）； https://www.nature.com/articles/s41423-023-01075-0

由CD 8 + T細胞介導的細胞免疫在細菌和病毒清除和癌癥中起著不可或缺的作用。 然而，CD 8 + T細胞的持續(xù)抗原刺激導致衰竭或功能失調(diào)的細胞狀態(tài)，其特征在于在慢性病毒感染期間和腫瘤中效應子功能的喪失和抑制性受體的高表達。 大量研究表明，糖原合成酶激酶3（GSK 3）控制免疫細胞的功能和發(fā)育，但GSK 3是否影響CD 8 + T細胞尚未明確闡明。 在這里證明了在活化的CD 8 + T細胞（DKO）中Gsk 3 α和Gsk 3 β缺失的小鼠在急性和慢性病毒感染期間表現(xiàn)出CTL分化和效應功能降低。 此外，DKO小鼠未能控制腫瘤生長，這是由于腫瘤浸潤性CD 8 + T細胞中抑制性受體的表達上調(diào)和T細胞耗竭增加。 引人注目的是，抗PD-1免疫療法基本上恢復了DKO小鼠的腫瘤排斥反應。 從機制上講，GSK 3通過抑制TCR誘導的NFAT核輸入來調(diào)節(jié)T細胞耗竭，從而反過來抑制NFAT介導的耗竭相關基因表達，包括TOX/TOX 2和PD-1。 因此，揭示了抗腫瘤免疫應答中GSK 3調(diào)節(jié)CTL分化和T細胞耗竭的分子機制。