隨著化療越來越有效，有越來越多的癌癥幸存者。但不幸的是，許多幸存者現(xiàn)在都有心力衰竭的問題，這導(dǎo)致了一個叫做心臟腫瘤學(xué)的領(lǐng)域的興起。該領(lǐng)域以前的大多數(shù)研究都集中在化療藥物破壞心臟細(xì)胞線粒體的機(jī)制上。

近日，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的一個研究小組已經(jīng)確定了一個過程，通過這個過程，酶可以幫助化療患者預(yù)防心臟損傷。這種酶通常存在于細(xì)胞的線粒體中，但當(dāng)某些類型的化療藥物對心臟細(xì)胞施加壓力時，這種酶就會進(jìn)入細(xì)胞核，在那里它們能夠保持細(xì)胞的活力。

伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校的科學(xué)家們已經(jīng)確定了一個過程，通過這個過程，酶可以幫助防止化療患者的心臟損傷。這種酶通常存在于細(xì)胞的線粒體中，但當(dāng)某些類型的化療藥物對心臟細(xì)胞施加壓力時，這種酶就會進(jìn)入細(xì)胞核，在那里它們能夠保持細(xì)胞的活力。這篇題為“線粒體脫氫酶的核易位作為一種適應(yīng)性心臟保護(hù)機(jī)制”的論文發(fā)表在《Nature Communications》上。

“化療引起的心臟損傷仍然是癌癥幸存者死亡的主要原因。蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性是由嚴(yán)重的線粒體損傷介導(dǎo)的，但心肌細(xì)胞對這種損傷的適應(yīng)性反應(yīng)機(jī)制尚不清楚，”研究人員寫道。“我們觀察到，在人類誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞和體內(nèi)，選擇性線粒體三羧酸(TCA)循環(huán)脫氫酶易位到細(xì)胞核，作為對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)。核靶向線粒體脫氫酶的表達(dá)改變了核代謝環(huán)境，以維持其在體外和體內(nèi)的功能。這種保護(hù)作用是通過兩種平行途徑介導(dǎo)的:代謝物誘導(dǎo)的染色質(zhì)可及性和AMP激酶(AMPK)信號傳導(dǎo)。因此，化療引起的心臟損傷程度反映了線粒體損傷與線粒體脫氫酶核池發(fā)起的保護(hù)反應(yīng)之間的平衡。“我們的研究確定線粒體脫氫酶的核易位是一種內(nèi)源性適應(yīng)性機(jī)制，可以用來減輕心肌細(xì)胞損傷。”

“隨著化療變得越來越有效，我們有了更多的癌癥幸存者。但可悲的是，許多幸存者現(xiàn)在都有心力衰竭的問題，”共同通訊作者、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)助理教授Sang ching Ong博士解釋說。

心臟腫瘤學(xué)的興起

這導(dǎo)致了心臟腫瘤學(xué)領(lǐng)域的興起。該領(lǐng)域以前的大多數(shù)研究都集中在化療藥物破壞心臟細(xì)胞線粒體的機(jī)制上。這個研究小組感興趣的是從另一個角度研究:為什么有些病人的心臟沒有受到損傷?它們的細(xì)胞有什么特殊的東西在保護(hù)它們嗎?

首先，研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心臟細(xì)胞受到化療的壓力時，線粒體酶進(jìn)入細(xì)胞核——這是一種不尋常的現(xiàn)象。但他們不知道這種運動是導(dǎo)致細(xì)胞損傷的原因還是保護(hù)細(xì)胞的手段，通訊作者之一Jalees Rehman博士解釋說。“我們真的不知道事情會走向何方。”

為了找到答案，研究人員制造了不同版本的酶，這些酶可以專門進(jìn)入細(xì)胞核，繞過線粒體。他們發(fā)現(xiàn)，這種重新安置強(qiáng)化了細(xì)胞，使它們得以存活。他們證明了這一過程在人類干細(xì)胞產(chǎn)生的心臟細(xì)胞和接受化療的老鼠身上都起作用。

“這似乎是一種新的機(jī)制，通過這種機(jī)制，心臟細(xì)胞可以保護(hù)自己免受化療的傷害，”Rehman說，他也是伊利諾伊大學(xué)癌癥中心的成員。

這一發(fā)現(xiàn)提出了新的臨床可能性。醫(yī)生可以對個別患者進(jìn)行測試，看看由個性化干細(xì)胞產(chǎn)生的心臟細(xì)胞是否能通過將線粒體中的酶轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中來充分保護(hù)自己免受化療的影響。醫(yī)生可以從病人身上抽血，從血液細(xì)胞中制造干細(xì)胞，然后用這些個性化的干細(xì)胞制造出與病人心臟細(xì)胞具有相同基因組成的心臟細(xì)胞。

Rehman說:“在實驗室中評估化療造成的損傷和酶從線粒體進(jìn)入心臟細(xì)胞細(xì)胞核的運動將有助于確定患者對化療的可能反應(yīng)。”

對于保護(hù)不足的患者，可以通過增加酶的運動和對心臟細(xì)胞的保護(hù)來增強(qiáng)保護(hù)。

他們計劃做更多的研究，看看這種方法是否有助于防止其他疾病造成的心臟損傷，比如高血壓和心臟病發(fā)作，以及它是否對其他細(xì)胞也有效，比如血管細(xì)胞。

Nuclear translocation of mitochondrial dehydrogenases as an adaptive cardioprotective mechanism