早在近20年前，一篇發(fā)表于《自然》的著名論文就發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)衰老的重要線索。作者通過手術(shù)將年輕與老年小鼠的循環(huán)系統(tǒng)相連，借助這個被稱為異體共生（heterochronic parabiosis）的過程，來自年輕小鼠的循環(huán)系統(tǒng)可以促進老年小鼠的肝細胞再生，幫助衰老的前體細胞重新恢復(fù)活力。

從這項研究開始，多項研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，異體共生可以改善肌肉、肝臟、心臟、大腦和骨骼等多個器官組織的衰老癥狀。同時，直接的異體血液交換也展現(xiàn)出了類似的功效：來自年輕小鼠的血液對老年個體的肌肉、肝臟和大腦產(chǎn)生了積極影響，并且年輕血液中的血漿蛋白、年輕的腦脊液可以逆轉(zhuǎn)老年小鼠的記憶衰退，提升記憶力。

從這些研究中，我們似乎看到了 “重返青春”的曙光。不過，對于異體共生，仍有眾多尚未解開的疑問。例如，異體共生起到的改善作用能否長期延續(xù)？異體共生能否逆轉(zhuǎn)個體的生物學(xué)年齡、延長壽命，而不止是恢復(fù)各個器官組織的功能？

現(xiàn)在，一項發(fā)表于《自然-衰老》的研究為上述問題帶來了迄今最為清晰的答案。哈佛醫(yī)學(xué)院Vadim Gladyshev教授和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院James White教授合作領(lǐng)導(dǎo)的團隊通過小鼠實驗，首次證實了年輕個體的循環(huán)系統(tǒng)可以系統(tǒng)、持續(xù)地逆轉(zhuǎn)老年小鼠的生物學(xué)年齡，并且延長壽命、改善生理指標(biāo)。并且循環(huán)系統(tǒng)交換的時間越長，改善效果越明顯。

在以往的研究中，異體共生的過程往往持續(xù)4~5周，此時已經(jīng)能觀察到老年小鼠的組織“重返青春”，小鼠也更具活力。如果進一步延長這個過程，又會發(fā)生什么？

為了檢驗長期異體共生的抗衰老效應(yīng)，研究團隊分別選擇了3個月的年輕小鼠（相當(dāng)于剛成年的人類）和20個月的中老年小鼠（相當(dāng)于人類的50歲）進行實驗。兩組小鼠的異體共生持續(xù)了12周之久，相當(dāng)于這些小鼠平均壽命的10%。

結(jié)果，無論是從宏觀壽命還是微觀的細胞、基因?qū)用鎭砜矗舜伍L期的異體共生實驗都展現(xiàn)出了強大的抗衰老潛力。這些老年小鼠的壽命平均延長6周，最高壽命也延長了2周。

▲異體共生延長了老年小鼠的壽命（圖片來源：參考資料[1]）

此外，基于小鼠血液與肝臟的DNA甲基化程度，研究團隊還建立起反映小鼠生物學(xué)年齡的表觀遺傳時鐘。分析顯示，經(jīng)歷異體共生的小鼠，基于血液與肝臟的生物學(xué)年齡也都變得更年輕。

在結(jié)束異體共生之后，這些抗衰老的效益還能得到延續(xù)嗎？研究團隊將經(jīng)歷了12周異體共生的兩只小鼠分開，并且比較了剛分開時以及分開兩個月后，老年小鼠的生物學(xué)年齡。結(jié)果，基于血液表觀遺傳時鐘的生物學(xué)年齡在剛分開時下降了19%~28%，這樣的降幅在兩個月后得到了延續(xù)——此時的生物學(xué)年齡下降16%~32%。基于肝臟的生物學(xué)年齡對比也得到了類似的結(jié)果。此外，相比于為期5周的短期異體共生，長期異體共生帶來的生物學(xué)年齡逆轉(zhuǎn)更為明顯。

▲基于血液和肝臟的表觀遺傳時鐘都顯示，老年小鼠的生物學(xué)年齡得到了逆轉(zhuǎn)。相比于短期的異體共生，長期異體共生帶來的生物學(xué)年齡逆轉(zhuǎn)更顯著（圖片來源：參考資料[1]）

值得注意的是，小鼠生物學(xué)年齡的下降幅度大于它們實際壽命的延長，作者表示這可能是因為癌癥妨礙了小鼠的長壽，而腫瘤生長是年輕的循環(huán)系統(tǒng)無法解決的。

以上這些實驗共同證實，長期的異體共生可以顯著提升老年小鼠的壽命和生理健康，并且這樣的改變可以在結(jié)束異體共生之后得到延續(xù)。

接下來的分析還表明，實驗中老年小鼠的轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳圖譜都更接近中年小鼠的特征，因此異體共生的抗衰老效應(yīng)是綜合性、多組學(xué)的。此外，它們的轉(zhuǎn)錄組出現(xiàn)了與衰老相反的變化，這樣的變化與幾種有助于長壽的干預(yù)措施相似。由此，這項研究揭示：長期異體共生導(dǎo)致的生物學(xué)年齡下降，部分是通過對表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組的重塑實現(xiàn)的。

當(dāng)然，這些在異體共生領(lǐng)域的進展并不意味著，我們將會看到“將老年人和年輕人的循環(huán)系統(tǒng)相連”這樣的可怕畫面。作者也表示，這項研究的目的是研究長期暴露于年輕的血液，是否會對老年小鼠造成持久的影響。這項研究證實了共享循環(huán)系統(tǒng)對于長壽的益處，接下來的研究將進一步探索是循環(huán)系統(tǒng)中的哪些蛋白或代謝產(chǎn)物造成了這樣的結(jié)果。這些仍然有待挖掘的具體機制，才是人類“重返青春”的真正希望。

參考資料：

[1] Zhang, B., Lee, D.E., Trapp, A. et al. Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00451-9

[2] Aging process slows when older mice share circulatory system of young. Retrieved July 27, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/996579