腫瘤進展通常與免疫抑制或癌細胞逃避免疫監(jiān)視相關。免疫治療可提高免疫系統識別和清除腫瘤細胞的能力，且對正常組織影響輕微，是目前晚期食管癌研究的熱點。食管癌的免疫治療方法主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗和抗體治療。

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Ludwig腫瘤研究中心的一項研究發(fā)現，腫瘤中相對較高數量的免疫細胞(稱為單核細胞)與食管癌患者化療和免疫治療，或免疫化療聯合治療的更好預后有關。食管癌是全球癌癥死亡的第六大原因，在過去的40年里，食管癌的發(fā)病率一直在以相對較快的速度攀升。不能手術或轉移性癌癥的存活時間從6到12個月不等。

這項研究由牛津大學臨床醫(yī)學系腫瘤遺傳學教授、Ludwig腫瘤研究所所長盧欣（Xin Lu）和前研究生Thomas Carroll 領導，并發(fā)表在最新一期的《癌細胞》雜志上。研究還表明，腫瘤惡性細胞的突變程度同樣可以預測生存結果。此外，聯合測量腫瘤突變負荷(TMB)和腫瘤單核細胞含量(TMC)比單獨測量更能預測治療反應。這表明，聯合測量是一種潛在的生物標志物，可用于選擇可能受益于免疫化療的患者。

盧欣教授是世界腫瘤分子醫(yī)學研究領域里赫赫有名的華人女科學家，率先發(fā)現抑癌家族ASPP，并證實ASPP對抑癌基因p53有積極的激活作用，在國際分子腫瘤領域引起轟動。對于這項新成果，她表示，“一些癌癥患者對治療有反應，而一些沒有，還有一些只有部分反應，我們面臨的挑戰(zhàn)是理解為什么某些人屬于這一類，并確定他們異質反應的分子基礎。”

Ludwig于2015年啟動的一項臨床試驗(LUD2015-005)為解決這一挑戰(zhàn)提供了一個獨特的機會。35名不能手術的食管腺癌患者參加了這項試驗，與許多其他患者不同，在接受18周聯合免疫化療之前，他們接受了4周的免疫檢查點抑制劑(ICI)單獨免疫治療( anti-PD-L1，或anti-PD-L1和anti-CTLA-4)。

在治療過程中，研究人員從患者的多個時間點和多個部位收集了健康和癌癥活檢組織。然后，研究人員對來自臨床試驗患者子集的65,000個細胞進行了單細胞RNA測序(scRNA-seq)，生成上胃腸道的詳細細胞圖譜，作為食管癌中所有細胞類型的參考圖譜。

由于scRNA-seq(分析單個細胞的RNA輸出)相關的技術和其他挑戰(zhàn)，在臨床試驗中，35名EAC患者中只有8人進行了這種分析。然而，所有患者的活檢都進行了大量RNA測序，這是一種更具成本效益的替代方法。

然后，研究小組使用計算方法-反卷積算法，以高可信度確定每個活檢中不同細胞類型的比例。反卷積是一種計算工具，它結合了scRNA和大量RNA測序的生物學見解，同時彌補了每種方法的特定弱點——高成本和低分辨率。

“在臨床研究中，我們必須想辦法從每個寶貴的樣本中獲得盡可能多的信息。在這種情況下，我們想對這些樣本的一個子集使用單細胞測序，獲得對這些腫瘤細胞組成的詳細了解，并將這些知識與對每個人進行大量RNA測序的統計能力結合起來。這就是反卷積試圖做的”。

反卷積計算顯示，治療前腫瘤中單核細胞的數量是預后最可靠的預測因子。這一發(fā)現令人驚訝，因為ICI主要針對免疫系統的T細胞，而T細胞是攻擊腫瘤的主攻細胞。Carroll說:“我們發(fā)現治療前的T細胞標記在預測該試驗中使用的治療的長期患者結果方面根本沒有用。”

研究人員推測，與低TMC患者相比，高TMC患者在接受ICI治療時可以從單核細胞中產生更多的促炎免疫細胞。他們發(fā)現，在4周的ICI治療后，TMC高的患者表現出更高水平的樹突狀細胞和M1巨噬細胞，它們會引發(fā)促炎或“腫瘤殺傷”反應，而TMC低的患者則有更多的抗炎或“腫瘤支持”M2巨噬細胞。

“我們還沒有正式證明這一點，這是未來研究的方向，”盧教授說。

利用公開可用的數據，研究小組還證實，高TMC和改善預后之間的聯系也適用于最常見的胃癌。

除了確定TMB和TMC聯合作為免疫化療反應的潛在生物標志物外，研究人員報告說，PD-L1--ICI在臨床試驗中靶向的一種蛋白的表達并不能很好地預測此類治療的患者結果。他們還發(fā)現了一種新的T細胞炎癥特征(INCITE)，它與ICI誘導的腫瘤縮小有關。這個特征可以作為病人對免疫治療反應的一般指標，而不管他們的癌癥是什么。

這項研究得到了路德維希癌癥研究所、英國癌癥研究所、牛津實驗癌癥醫(yī)學中心、阿斯利康英國有限公司(藥物供應)和國家衛(wèi)生與護理研究所牛津生物醫(yī)學研究中心的支持。

除了在路德維希的工作，盧教授還是牛津大學癌癥生物學教授和牛津早期癌癥檢測中心(OxCODE)主任。