IgA腎病（IgA nephropathy,IgAN）是常見(jiàn)的腎小球腎炎類(lèi)型，年發(fā)病率約為每百萬(wàn)人25例。尤其在亞洲地區(qū)，IgAN的患病率和進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較高，大約15%至40%的IgAN患者在診斷后10至20年內(nèi)會(huì)發(fā)展為終末期腎病，給個(gè)人、護(hù)理人員和全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管近年來(lái)對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的理解有所進(jìn)步，但在iptacopan（LNP023）之前，尚未有針對(duì)該病的特異性療法。目前，對(duì)于IgAN的治療主要依賴(lài)于支持性療法，如使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑來(lái)降低血壓和減少蛋白尿。然而，許多患者盡管接受了最佳支持性治療，仍然存在持續(xù)的蛋白尿，并面臨疾病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)。因此，開(kāi)發(fā)新的針對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的治療策略顯得尤為迫切。

補(bǔ)體系統(tǒng)的失調(diào)在IgAN的發(fā)病和進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。特別是替代途徑的激活，導(dǎo)致腎臟炎癥和腎小球損傷。超過(guò)90%的IgAN患者腎臟活檢中可見(jiàn)系膜區(qū)C3沉積，以及IgA1免疫復(fù)合物的沉積。此外，關(guān)鍵補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子如FH、FHR1、FHR5、FB和properdin在IgAN患者中的循環(huán)水平也升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示補(bǔ)體替代途徑在IgAN病理生理機(jī)制中的核心作用，因此，針對(duì)替代途徑的治療策略具有巨大潛力。

“Results of a randomized double-blind placebo-controlled Phase 2 study propose

iptacopan as an alternative complement pathway inhibitor for IgA nephropathy”旨在評(píng)估iptacopan與安慰劑相比的劑量-反應(yīng)關(guān)系、安全性及耐受性。研究分為兩部分：第一部分旨在基于預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)建立初步的概念驗(yàn)證，反映初始劑量-反應(yīng)效應(yīng)的存在；第二部分基于第一部分?jǐn)?shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議進(jìn)行，以提供劑量-反應(yīng)關(guān)系的確認(rèn)性信息。

在研究期間，共篩選了261例患者，其中46例和66例患者分別被隨機(jī)分配至第一部分和第二部分。基線特征在各治療組間基本平衡，但200mg iptacopan組的基線UPCR和eGFR均值較低。

主要療效結(jié)果顯示，與安慰劑相比，iptacopan在降低UPCR方面表現(xiàn)出顯著的劑量-反應(yīng)效應(yīng)。特別是在200mg劑量下，治療3個(gè)月后UPCR較基線降低了23%（80%置信區(qū)間：8%-34%），且這一效應(yīng)在6個(gè)月時(shí)持續(xù)存在，UPCR進(jìn)一步降低至0.8g/g。此外，iptacopan治療還顯著降低了血漿Bb水平、尿sC5b-9水平和血清Wieslab替代途徑活性檢測(cè)值，表明iptacopan有效抑制了替代途徑的激活。

安全性結(jié)果顯示，iptacopan的耐受性良好，與安慰劑組相比，不良事件（AE）的發(fā)生率無(wú)顯著差異。大多數(shù)AE為輕至中度，且未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重AE或死亡事件。

在實(shí)驗(yàn)中，用Svar Life Science公司的Wieslab替代途徑活性檢測(cè)試劑盒（貨號(hào)COMPLAP330RUO, WIESLAB Complement Alternative Pathway Assay kit）用于測(cè)量血清中經(jīng)體外激活后的替代途徑活性，以半定量方式評(píng)估iptacopan對(duì)替代途徑的抑制作用。結(jié)果顯示，iptacopan以劑量依賴(lài)性方式有效抑制了替代途徑的激活，且在200mg劑量下觀察到近乎完全的抑制效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了iptacopan通過(guò)抑制替代途徑減少I(mǎi)gAN患者蛋白尿的治療機(jī)制。

體外激活后，血清中的Wieslab試驗(yàn)(貨號(hào)COMPLAP330RUO, WIESLAB Complement Alternative Pathway Assay kit)評(píng)估了功能性替代補(bǔ)體途徑活性，結(jié)果顯示iptacopan對(duì)替代補(bǔ)體途徑的抑制呈劑量依賴(lài)性，從第8天開(kāi)始出現(xiàn)最大抑制，在200 mg組中觀察到對(duì)體外觸發(fā)的替代補(bǔ)體途徑的近乎完全抑制。

在本研究中，Svar Life Science的Wieslab替代途徑活性檢測(cè)試劑盒發(fā)揮了關(guān)鍵作用。該試劑盒通過(guò)測(cè)量血清中經(jīng)體外激活后的替代途徑活性，為評(píng)估iptacopan對(duì)替代途徑的抑制作用提供了客觀、可量化的指標(biāo)。作為Svar Life Science的中國(guó)區(qū)代理商，艾美捷可提供補(bǔ)體替代途徑分析檢測(cè)試劑盒。