背景

泛素-蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是細(xì)胞內(nèi)主要的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)之一，對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和調(diào)控多種生物學(xué)過(guò)程至關(guān)重要。通過(guò)對(duì)底物蛋白的多聚泛素化并經(jīng)蛋白酶體降解，可以影響或調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，包括：基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞受體功能及腫瘤生長(zhǎng)、炎癥過(guò)程等。該途徑也是一種動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)雙向修飾調(diào)控系統(tǒng)，在體內(nèi)由泛素連接酶系統(tǒng)（E1-E2-E3）對(duì)底物進(jìn)行泛素化修飾，去泛素化酶（DUB）家族負(fù)責(zé)通過(guò)水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性的從鏈接有泛素的蛋白質(zhì)或者前體蛋白水解下來(lái)，起到去泛素化的作用，對(duì)蛋白降解進(jìn)行反向調(diào)節(jié)，從而影響蛋白質(zhì)的功能。

泛素-蛋白酶體途徑中的去泛素化酶（DUBs）主要分為幾個(gè)大的家族，每個(gè)家族成員都有其特定的結(jié)構(gòu)特征和生物學(xué)功能。以下是DUBs的主要家族成員：

泛素特異性蛋白酶（USPs）：這是zui大的DUB家族，包含超過(guò)50個(gè)成員。USPs通常具有一個(gè)或多個(gè)USP結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)保守的催化三聯(lián)體，負(fù)責(zé)去泛素化活性。

卵巢腫瘤蛋白酶（OTUs）：OTU家族成員較少，通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)這類(lèi)蛋白酶雖然在氨基酸序列上與其他家族的去泛素化酶不同，但也具有三聯(lián)催化活性位點(diǎn)（Cys，His，Asp）組成的核心結(jié)構(gòu)域，與UBP家族蛋白有很大相似性，并且已證明能起到去泛素化的作用。

泛素羧基末端水解酶（UCHs）：UCH家族成員相對(duì)較少，它們專(zhuān)門(mén)作用于泛素的C末端，去除泛素鏈末端的單個(gè)泛素。

MJD去泛素化酶家族:Machado-Joseph疾病相關(guān)蛋白Ataxin-3被研究得較為清楚，它是個(gè)與神經(jīng)退化紊亂相關(guān)的蛋白。人類(lèi)的Josephin家族蛋白有4個(gè)，它們的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于UCH去泛素化酶家族，分別是Ataxin-3、Ataxin-3L、Josephin-1和Josephin2。    

JAMM蛋白酶家族:這一類(lèi)去泛素化酶的代表是POH1，酵母細(xì)胞中的同源物稱(chēng)為Rpn 11。這是一類(lèi)能結(jié)合泛素化蛋白上泛素分子的金屬蛋白酶，具有MPN序列，或稱(chēng)JAMM（Jab1/MPN domain associated metalloisopeptidase，Jab 1/MPN域相關(guān)金屬異肽酶）序列。這一序列含有較為保守的兩個(gè)組氟酸殘基和一個(gè)天冬氯酸殘基，它們與二價(jià)鋅離子共同構(gòu)成催化中心。

這些家族成員通過(guò)去泛素化作用，對(duì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞周期、基因表達(dá)等多種細(xì)胞過(guò)程進(jìn)行精細(xì)調(diào)控。DUBs的活性和調(diào)控機(jī)制的研究對(duì)于理解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)生具有重要意義。

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