PD-1（Programmed Death-1）于1992年由日本學(xué)者Honjo團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，作為免疫球蛋白超家族成員，其表達(dá)與經(jīng)典的程序性細(xì)胞死亡（凋亡）密切相關(guān)。后續(xù)研究揭示，PD-1通過與其配體PD-L1/PD-L2結(jié)合，傳遞抑制性信號，調(diào)控T細(xì)胞功能，防止自身免疫反應(yīng)過度激活。PD-1缺陷小鼠表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗體應(yīng)答及自發(fā)性自身免疫疾病（如腎炎、關(guān)節(jié)炎），證實(shí)其在免疫穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。然而，腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化，形成免疫抑制微環(huán)境。這一機(jī)制被廣泛認(rèn)為是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的核心策略之一。阻斷PD-1/PD-L1可恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，已成為黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的一線療法。

越來越多的文獻(xiàn)研究結(jié)果表明，克隆號為RMP1-14的PD-1抗體作為經(jīng)典的小鼠PD-1阻斷抗體，被廣泛用于臨床前腫瘤模型的機(jī)制探索與療效評估：

1. 結(jié)腸癌：抑制CT26.WT腫瘤生長，增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的免疫記憶。

2. 頭頸鱗癌：逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，減少CD11b+Gr1+ MDSCs并激活CD8+ T細(xì)胞。

3. 胰腺癌：與雙重BET/EP300抑制劑聯(lián)用，顯著抑制腫瘤血管生成。

抗小鼠PD-1體內(nèi)抗體在癌癥免疫治療中的應(yīng)用廣泛，包括聯(lián)合免疫治療、增強(qiáng)疫苗療效、抑制免疫抑制微環(huán)境、與化療或靶向治療聯(lián)合使用、克服耐藥性以及新型遞送系統(tǒng)等。這些應(yīng)用表明，抗PD-1抗體在多種腫瘤模型中具有顯著的抗腫瘤活性和潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

RMP1-14在結(jié)腸癌模型中的協(xié)同治療文獻(xiàn)案例：

探索天然殺傷T細(xì)胞（NKT）激動劑α-GalCer（αGC）與PD-1阻斷抗體RMP1-14聯(lián)合治療對小鼠結(jié)腸癌的協(xié)同抑制作用中，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下：

動物模型：12周齡小鼠結(jié)腸癌自發(fā)模型。

給藥方案：

RMP1-14：每周2次腹腔注射，劑量為200 μg/只（約10 mg/kg）。

αGC：每周1次靜脈注射。

對照組：同劑量IgG抗體。

關(guān)鍵結(jié)果

1. 腫瘤數(shù)量與大小：聯(lián)合治療組（αGC + RMP1-14）顯著減少結(jié)腸腫瘤總數(shù)（尤其是≥3 mm的大腫瘤），較單藥組降低50%以上。

2. 免疫微環(huán)境重塑：增加腫瘤浸潤C(jī)D8+ T細(xì)胞比例，減少免疫抑制性髓系細(xì)胞（MDSCs）；增強(qiáng)IFN-γ分泌，激活抗腫瘤Th1免疫應(yīng)答。

該研究表明，RMP1-14通過阻斷PD-1信號，與αGC協(xié)同激活NKT細(xì)胞和CTL，為結(jié)腸癌免疫聯(lián)合治療提供新策略。

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