本篇主要介紹通過(guò)靶向脂肪性肝病 （SLD） 中的代謝因子來(lái)推進(jìn)代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病 （MASLD） 和代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎 （MASH） 研究的系列文章。在本系列中，每篇文章都涵蓋了與脂肪性肝病代謝功能障礙相關(guān)的特定領(lǐng)域，為用于研究這些疾病中代謝功能障礙的策略和研究工具提供了指南。

全系列涵蓋：

• 推進(jìn)MASLD和MASH研究：簡(jiǎn)介

• 推進(jìn)MASLD和MASH研究：針對(duì)新發(fā)脂肪生成和胰島素抵抗

• 推進(jìn)MASLD和MASH研究：PPAR和FFAR脂肪酸信號(hào)通路

• 推進(jìn)MASLD和MASH研究：LXRs、FXRs和GP-BAR1在代謝調(diào)節(jié)中的作用

通過(guò)探索這些主題，發(fā)現(xiàn)支持您研究的產(chǎn)品和資源。

理解MASLD和MASH：簡(jiǎn)介

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病 （MASLD），以前稱(chēng)為非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD），是一種復(fù)雜且異質(zhì)性的肝臟疾病。¹MASLD 的特征是脂質(zhì)在肝細(xì)胞中異常積累，這種情況稱(chēng)為肝脂肪變性。¹MASLD 可發(fā)展為更嚴(yán)重的形式，稱(chēng)為代謝功能障礙相關(guān)肝脂肪性肝炎 （MASH）。在這個(gè)階段，肝臟會(huì)經(jīng)歷持續(xù)的炎癥和細(xì)胞損傷。²如果沒(méi)有阻止或逆轉(zhuǎn) MASH 進(jìn)展的有效療法，MASH 患者有患肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化是一種嚴(yán)重的進(jìn)行性疾病，其特征是廣泛的肝纖維化，可能導(dǎo)致肝功能喪失。

MASLD 和 MASH 之間的區(qū)別

區(qū)分 MASLD 和 MASH 很重要，因?yàn)樗鼈兙哂胁煌那熬昂拖嚓P(guān)風(fēng)險(xiǎn)。患有 MASH 的個(gè)體有患上更嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)，例如心血管疾病、癌癥、肝硬化和肝功能衰竭。⁹MASLD 和 MASH 都被認(rèn)為是可逆的，但當(dāng)疾病發(fā)展為肝硬化時(shí)，移植可能是唯一的選擇。

對(duì)新療法有迫切的需求

MASLD 是世界上最常見(jiàn)的肝病，估計(jì)影響全球 30% 的人口，在某些地區(qū)區(qū)域患病率超過(guò) 40%。^10,12MASLD 的患病率在全球范圍內(nèi)不斷增加，并且與肥胖和糖尿病發(fā)病率的上升相吻合。¹⁰因此，MASLD 與各種代謝危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，包括肥胖、血脂異常和胰島素抵抗/2 型糖尿病。^13,14

直到最近，還沒(méi)有治療 MASLD 的藥物選擇，治療策略側(cè)重于生活方式的改變。2024 年 3 月，美國(guó) FDA 批準(zhǔn) resmetirom 用于治療 MASH。¹¹

MASLD 標(biāo)志

肝脂肪變性是 MASLD 和 MASH 等 SLD 的標(biāo)志（圖 1）。它的特征是脂質(zhì)，尤其是甘油三酯 （TGs） 在肝細(xì)胞中以脂滴的形式在細(xì)胞內(nèi)積累。¹⁵這種積累是由過(guò)量的脂質(zhì)引起的，這是由于脂肪酸攝取、合成、輸出和氧化的不平衡造成的，并且是由許多潛在因素介導(dǎo)的。¹⁶

圖 1.肝脂肪變性的顯微照片顯示肝細(xì)胞中脂質(zhì)的積累。

MASLD 發(fā)病機(jī)制

MASLD 的發(fā)生和發(fā)展受多種因素的影響，包括遺傳和表觀遺傳、飲食和環(huán)境以及代謝因素，這些因素都導(dǎo)致了其復(fù)雜性。¹⁷顧名思義，MASLD 與肥胖、胰島素抵抗和糖尿病、血脂異常和代謝綜合征等疾病相關(guān)的代謝失調(diào)密切相關(guān)。解決潛在的代謝失調(diào)是 MASLD 治療的關(guān)鍵策略。

MASLD 是由于葡萄糖和脂質(zhì)代謝改變引起的能量穩(wěn)態(tài)失衡引起的。幾種失調(diào)導(dǎo)致肝臟中過(guò)量脂質(zhì)的積累，包括從頭脂肪生成、脂肪分解增加以及脂肪酸氧化和脂質(zhì)輸出減少（圖 2）。^13,14,16這會(huì)導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積累，從而導(dǎo)致肝臟脂肪變性。

圖 2.導(dǎo)致 MASLD 中肝脂質(zhì)積累的途徑總結(jié)。圖修改自 Meex， R.C.R. 和 Watt， M.J. 肝因子：將非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗聯(lián)系起來(lái)。 內(nèi)分泌 13（9），509-520 （2017）。¹⁸

肝脂肪變性及其相關(guān)的代謝紊亂可在肝臟中產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)。它損害調(diào)節(jié)新陳代謝和細(xì)胞功能的細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并誘導(dǎo)炎癥和細(xì)胞損傷，共同促進(jìn)肝損傷和疾病進(jìn)展。¹⁹

靶向 MASLD 中代謝途徑的研究工具

針對(duì) MASLD 代謝紊亂的治療策略旨在減少代謝損傷和壓力。通過(guò)靶向這些代謝過(guò)程，可以減少隨后的肝脂肪變性、炎癥和它們引起的細(xì)胞損傷，從而有可能阻止這種情況的進(jìn)展。²⁰

用于 MASLD 和 MASH 研究的基本檢測(cè)試劑盒

通過(guò)量化脂肪變性或測(cè)量廣泛使用的肝損傷標(biāo)志物的水平來(lái)測(cè)量肝損傷程度的檢測(cè)對(duì)于 MASLD 研究至關(guān)重要。

總之，MASLD 是代謝因子復(fù)雜相互作用的結(jié)果，最終導(dǎo)致肝脂肪變性并可能發(fā)展為更嚴(yán)重的脂肪性肝病。隨著研究的繼續(xù)，MASLD 的發(fā)病機(jī)制涉及幾種關(guān)鍵的代謝失調(diào)，包括新發(fā)脂肪生成、胰島素抵抗和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

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