谷氨酸能突觸

眾所周知，神經(jīng)元通過突觸進(jìn)行通信。在突觸處，傳入的電信號被轉(zhuǎn)化為化學(xué)信使，即神經(jīng)遞質(zhì)。受到刺激時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)從傳遞神經(jīng)元的突觸前膜釋放到突觸間隙，并與接收神經(jīng)元的突觸后受體結(jié)合。根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)的類型，神經(jīng)元可以是興奮性的或抑制性的。如今，已知的神經(jīng)遞質(zhì)有 100 多種，這使得神經(jīng)元之間的化學(xué)信號傳遞具有巨大的多樣性。在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。據(jù)估計(jì)，超過一半的突觸釋放谷氨酸，且 CNS 中幾乎所有的興奮性神經(jīng)元都是谷氨酸能的。

谷氨酸能三元突觸

星形膠質(zhì)細(xì)胞在谷氨酸能突觸中發(fā)揮著非常重要的作用，Alfonso Araque描述了星形膠質(zhì)細(xì)胞是突觸的第三個組成部分。所謂的“三元突觸”由突觸前和突觸后神經(jīng)末梢以及突觸周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞過程（PAP）組成。神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞可以被視為一個代謝單位。在谷氨酸能突觸中，星形膠質(zhì)細(xì)胞至少為神經(jīng)元履行兩項(xiàng)特別重要的任務(wù)：

1. 從突觸間隙攝取谷氨酸：谷氨酸受體的過度激活對神經(jīng)元具有興奮毒性，也稱為谷氨酸興奮毒性。為了防止毒性，星形膠質(zhì)細(xì)胞幾乎在神經(jīng)元釋放谷氨酸后立即攝取谷氨酸。

2. 提供谷氨酰胺作為谷氨酸的前體：星形膠質(zhì)細(xì)胞對于維持和調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)末梢的神經(jīng)傳遞是必需的，并且它控制谷氨酸的生物合成和周轉(zhuǎn)。為此，星形膠質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)元提供突觸惰性的前體谷氨酰胺。谷氨酸 / 谷氨酰胺合成有兩條途徑——谷氨酸 / 谷氨酰胺的從頭合成（圖 1）和谷氨酸 / 谷氨酰胺的循環(huán)利用（圖 2）。

神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸代謝失衡被認(rèn)為與多種神經(jīng)疾病有關(guān)。

谷氨酸的從頭合成

谷氨酸是一種非必需氨基酸，不能穿過血腦屏障，因此必須在大腦中合成。通過三羧酸循環(huán)（TCA）可以進(jìn)行從頭合成，TCA 不僅是產(chǎn)生 ATP 的途徑，還為生物合成提供中間體（圖 1）。例如，谷氨酸來源于 α - 酮戊二酸（圖 1 - 步驟 1）。從 TCA 中取出用于神經(jīng)遞質(zhì)生物合成的中間體必須立即補(bǔ)充，以確保代謝物的持續(xù)可用性。在哺乳動物中，草酰乙酸（OAA）通過丙酮酸羧化酶（PC）催化丙酮酸羧化來補(bǔ)充，這種酶幾乎只在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，很少在神經(jīng)元中表達(dá)（圖 1 - 步驟 2）。因此，大多數(shù)神經(jīng)元無法從頭合成谷氨酸。這意味著谷氨酸能神經(jīng)元依賴星形膠質(zhì)細(xì)胞來補(bǔ)充用于傳遞的谷氨酸池。由于谷氨酸本身具有興奮毒性，因此在從星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元之前，它會被谷氨酰胺合成酶（GS）轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺（圖 1 - 步驟 3，4）。谷氨酸能神經(jīng)元表達(dá)酶谷氨酰胺酶 1（GLS1），也稱為磷酸激活的谷氨酰胺酶（PAG），并將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化回谷氨酸（圖 1 - 步驟 5）。

圖 1：谷氨酸的從頭合成發(fā)生在星形膠質(zhì)細(xì)胞中。

（1）谷氨酸（Glu）可以從三羧酸循環(huán)（TCA cycle）的中間體 α - 酮戊二酸（alpha - KG）合成。谷氨酸脫氫酶（GDH）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AAT）催化 α - KG 與谷氨酸之間的可逆反應(yīng)。（2）丙酮酸羧化酶（PC）主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，將丙酮酸羧化為草酰乙酸（OAA）以補(bǔ)充 TCA 循環(huán)中間體。（3）谷氨酸被谷氨酰胺合成酶（GS）轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺（Gln）。（4）谷氨酰胺被轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元。（5）在神經(jīng)元中，谷氨酰胺被酶谷氨酰胺酶 1（GLS1）轉(zhuǎn)化回谷氨酸。

谷氨酸 - 谷氨酰胺循環(huán)

有趣的是，谷氨酰胺的主要部分并非通過從頭合成產(chǎn)生。定量上占主導(dǎo)地位的代謝途徑是谷氨酸 - 谷氨酰胺循環(huán)（圖 2），也稱為谷氨酸 - 谷氨酰胺穿梭。這個循環(huán)是神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間合作的一個例子，描述了谷氨酸用于神經(jīng)傳遞的循環(huán)利用。釋放后，谷氨酸主要與突觸后膜上的谷氨酸受體結(jié)合（圖 2 - 步驟 1）。谷氨酸受體有兩種不同類型，離子型受體（AMPA 受體 / GluA、海馬氨酸受體 / GluK、NMDA 受體 / GluN 受體）和 G 蛋白偶聯(lián)的代謝型受體（mGluRs）。為了防止因谷氨酸受體過度激活引起的谷氨酸興奮毒性，星形膠質(zhì)細(xì)胞幾乎在谷氨酸釋放后立即通過谷氨酸 / 天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（EAATs）攝取谷氨酸，主要通過 EAAT 1（也稱為 GLAST - 谷氨酸 - 天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）和 EAAT 2（也稱為 GLT1 - 谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1）（圖 2 - 步驟 2）。一小部分谷氨酸通過 EAAT 3（也稱為 EAAC1 - 谷氨酸 / 天冬氨酸載體 1）被神經(jīng)元攝取。星形膠質(zhì)細(xì)胞將大部分谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，由谷氨酰胺合成酶（GS）催化（圖 2 - 步驟 3）。谷氨酰胺通過鈉偶聯(lián)中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SNATs）被轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元（圖 2 - 步驟 4）。在神經(jīng)元的線粒體中，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶 1（GLS1）脫氨基轉(zhuǎn)化為谷氨酸（圖 2 - 步驟 5）。循環(huán)利用的谷氨酸通過囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VGLUTs）被轉(zhuǎn)移到囊泡中，并為下一輪傳遞做好準(zhǔn)備（圖 2 - 步驟 6）。

圖 2：谷氨酸能神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)。

（1）谷氨酸（Glu）被釋放并與離子型和代謝型受體（AMPA 受體 / GluA、海馬氨酸受體 / GluK、NMDA 受體 / GluN、mGluRs）結(jié)合。（2）谷氨酸主要通過谷氨酸 / 天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 EAAT 1/2 被星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取，部分通過 EAAT 3 被神經(jīng)元攝取。（3）星形膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酰胺合成酶將谷氨酸（Glu）轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺（Gln）。（4）突觸惰性的谷氨酰胺從星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元。（5）谷氨酰胺（Gln）被線粒體谷氨酰胺酶 1（GLS1）轉(zhuǎn)化回谷氨酸（Glu）。（6）谷氨酸通過囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VGLUTs）被轉(zhuǎn)移到囊泡中，并為下一輪傳遞做好準(zhǔn)備。

產(chǎn)品推薦：