簡介

    谷氨酸能三方突觸

    谷氨酸的從頭合成途徑

    谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)

    谷氨酸能產(chǎn)品

    參考文獻

眾所周知，神經(jīng)元通過突觸相互交流。傳入的電信號經(jīng)突觸被轉(zhuǎn)換成化學信使，即神經(jīng)遞質(zhì)。在受到刺激后，神經(jīng)遞質(zhì)會由傳遞神經(jīng)元的突觸前釋放至突觸間隙，然后與接收神經(jīng)元的突觸后受體結合。取決于神經(jīng)遞質(zhì)的類型，神經(jīng)元可被刺激或者抑制。目前為止，已有超過100種神經(jīng)遞質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，從而使得神經(jīng)元之間的化學信號具有極大的多樣性(Purves et al., 2008)。

在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，谷氨酸是最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。據(jù)統(tǒng)計估算有超過一半的突觸可釋放谷氨酸，并且?guī)缀跛兄袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中的興奮性神經(jīng)元是谷氨酸能神經(jīng)元。

谷氨酸能三方突觸

星形膠質(zhì)細胞在谷氨酸能突觸中扮演著非常重要的角色(Hertz, 1979, Schousboe et al., 2013 & 2014)，1999年，Alfonso Araque (Araque et al., 1999)發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞是突觸的第三個元素。所謂的“三方突觸”由突觸前及突觸后神經(jīng)末梢和突觸周圍的星狀細胞末端突起(PAP)組成。神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞可被視為一個代謝單元(Squire et al., 2002, Benarroch 2016)。對于谷氨酸能突觸，星形膠質(zhì)細胞可為神經(jīng)元實現(xiàn)至少兩項特別重要的任務：

1.    從突觸間隙攝取谷氨酸：谷氨酸受體的過度激活是神經(jīng)元的興奮性毒性，也被稱為谷氨酸興奮性毒性。為了避免毒性，星形膠質(zhì)細胞可以幾乎立刻吸收由神經(jīng)元釋放的谷氨酸。

2.    提供谷氨酰胺作為谷氨酸前體：在谷氨酸能神經(jīng)末梢，星形膠質(zhì)細胞是維持和調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞所必需的(Perea et al., 2009)，并且它控制谷氨酸的生物合成和周轉(zhuǎn)。為此，星形膠質(zhì)細胞為神經(jīng)元提供突觸惰性前體谷氨酰胺。谷氨酸/谷氨酰胺的合成有兩種途徑-谷氨酸/谷氨酰胺的從頭合成途徑(圖 1)和谷氨酸/谷氨酰胺的循環(huán)(圖 2)。

神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中谷氨酸代謝不平衡也被認為與多種神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)有關(Rudy et al., 2014; Blanco-Suárez et al. 2017; Ferreira et al., 2021; Haroon & Miller 2016)。

谷氨酸的從頭合成途徑

谷氨酸是一種非必需氨基酸，它沒有穿過血腦屏障，因此在腦中被合成(Purves et al., 2008)。從頭合成可能會通過檸檬酸循環(huán)(TCA)，它不僅僅是生成ATP的一種途徑，也為生物合成提供很多中間產(chǎn)物(Berg et al., 2003; Schousboe et al., 2013) (圖 1)。例如谷氨酸來源于α酮戊二酸(圖1 – 第1步)。從TCA循環(huán)中獲取的用于神經(jīng)遞質(zhì)生物合成的中間產(chǎn)物必須及時補充，來確保代謝物的持續(xù)可用。在哺乳動物中，草酰乙酸(OAA)可由丙酮酸羧化酶(PC)催化的丙酮酸羧化物補充，該羧化酶僅在星形膠質(zhì)細胞中表達，而在神經(jīng)元中不表達(圖 1 – 第2步)。因此，神經(jīng)元自身并不能從頭合成谷氨酸(Bak et al., 2006)。這意味著谷氨酸能神經(jīng)元必須依賴于星形膠質(zhì)細胞重新補充谷氨酸池進行傳遞。由于谷氨酸自身具有興奮性毒性，所以在由星形膠質(zhì)細胞傳送到神經(jīng)元之前，它會被谷氨酰胺合成酶(GS)催化為谷氨酰胺(圖1 – 第3、4步)。谷氨酸能神經(jīng)元可表達谷氨酰胺酶1(GLS1)，也被稱為PAG (磷酸鹽活化的谷氨酰胺酶)，該酶可將谷氨酰胺重新轉(zhuǎn)化回為谷氨酸(圖1 – 第5步)。

谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)

有趣的是，谷氨酰胺的主體部分不是由從頭合成途徑生成的。定量主導的代謝途徑是谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)(圖2)，也被稱為谷氨酸-谷氨酰胺穿梭機。這個循環(huán)是神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞合作的一個例子，描述了谷氨酸在神經(jīng)傳遞中的循環(huán)。谷氨酸被釋放后，與主要位于突觸后膜的谷氨酸受體結合(圖2 – 第1步)。谷氨酸受體有兩種不同類型，離子通道型受體(AMPAR/GluA, KainateR/GluK, NMDAR/GluN receptors) 和G-蛋白偶聯(lián)代謝型受體(mGluRs)。為了避免由谷氨酸受體過度活化而導致谷氨酸興奮性毒性，星形膠質(zhì)細胞可立即移除經(jīng)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白(EAATs)釋放的谷氨酸(Malik & Willnow 2019)，轉(zhuǎn)運蛋白主要包括EAAT 1 (又名為GLAST – 谷氨酸-天冬氨酸轉(zhuǎn)運蛋白)和 EAAT 2 (又名為GLT1 -谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白 1) (圖2 – 第2步)。還有一小部分谷氨酸可通過EAAT 3 (又名為 EAAC1 – 興奮性氨基酸載體1)被神經(jīng)元移除。星形膠質(zhì)細胞可以由谷氨酰胺合成酶(GS)催化，將大部分谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺(圖2 – 第3步)。然后谷氨酰胺可被鈉偶聯(lián)中性氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白(SNATs)運至神經(jīng)元(圖2 – 第4步)。在神經(jīng)元細胞的線粒體中，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶1(GLS1)脫氨轉(zhuǎn)化會谷氨酸(圖2 – 第5步)。而再循環(huán)的谷氨酸可由囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白(VGLUTs)轉(zhuǎn)運至突觸囊泡，來為下一輪的傳遞而準備(圖2 – 第6步)。

谷氨酸能產(chǎn)品

參考文獻

Araque et al., 1999: Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. PMID: 10322493

Bak et al., 2006: The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer. PMID: 16787421

Benarroch 2016: Astrocyte signaling and synaptic homeostasis. PMID: 27335113

Blanco-Suárez et al. 2017: Role of astrocyte–synapse interactions in CNS disorders. PMID: 27381164

Ferreira et al., 2021: Rutin improves glutamate uptake and inhibits glutamate excitotoxicity in rat brain slices. PMID: 33492574

Haroon & Miller 2016: Inflammation Effects on Brain Glutamate in Depression: Mechanistic Considerations and Treatment Implications. PMID: 27830574

Hertz, 1979: Functional interactions between neurons and astrocytes I. Turnover and metabolism of putative amino acid transmitters. PMID: 42117

Malik & Willnow 2019: Excitatory Amino Acid Transporters in Physiology and Disorders of the Central Nervous System. PMID: 31726793

Perea et al., 2009: Tripartite synapses: astrocytes process and control synaptic information. PMID: 19615761

Rudy et al., 2014: The Role of the Tripartite Glutamatergic Synapse in the Pathophysiology of Alzheimer’s Disease. PMID: 25821641

Schousboe et al., 2013: Astrocytic Control of Biosynthesis and Turnover of the Neurotransmitters Glutamate and GABA. PMID: 23966981

Schousboe et al., 2014: Glutamate Metabolism in the Brain Focusing on Astrocytes. PMID: 25236722

Squire et al., 2002: Fundamental Neuroscience, 2nd Edition, ISBN: 9780080521800

Purves et al., 2008: Neuroscience, 4th Edition, ISBN: 9780878936977

Berg et al., 2002: Biochemistry, 5th Edition, ISBN: 9780716746843

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