1、AGEs: Advanced Glycation End-products, 晚期糖基化終產(chǎn)物

體內(nèi)蛋白質(zhì)的非酶糖基化反應(yīng)是在生理?xiàng)l件下，體內(nèi)富含醛基的葡萄糖、果糖及葡萄糖 6-磷酸酮糖與富含氨基的多種氨基酸、多肽和蛋白質(zhì)分子發(fā)生縮合反應(yīng)，生成不穩(wěn)定的薛夫堿（Shiff bases），薛夫堿則可發(fā)生分子內(nèi)的重排而生成較為穩(wěn)定的阿馬多里（Amadori）重排產(chǎn)物。上述兩步反應(yīng)均為可逆性反應(yīng)，生成的產(chǎn)物稱為早期糖基化產(chǎn)物。此后該產(chǎn)物緩慢地經(jīng)過一系列脫水、氧化及化學(xué)重排，產(chǎn)生高度活性的羰基化合物，如3-脫氧葡萄糖酮醛（3-deoxyglucosone,3-DG），進(jìn)而與蛋白質(zhì)的自由氨基起反應(yīng)，凝聚形成不可逆的終末產(chǎn)物，稱之為晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）。AGEs能抑制周細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖,對(duì)巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖則有促進(jìn)作用。在糖尿病視網(wǎng)膜病變中,周細(xì)胞的丟失和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂是其關(guān)鍵的改變,可導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞和視網(wǎng)膜缺血。   

在生理?xiàng)l件下，AGEs的形成需要經(jīng)過幾周乃至數(shù)月的時(shí)間。對(duì)機(jī)體大部分細(xì)胞和血漿蛋白質(zhì)來說，因其壽命較短，因而通常并不能有效完成糖基化產(chǎn)物的后期轉(zhuǎn)換過程，機(jī)體組織AGEs含量很低；但當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)半衰期較長(zhǎng)或者蛋白質(zhì)更新延遲，如發(fā)生淀粉樣變和機(jī)體衰老，以及持續(xù)高血糖狀態(tài)，如糖尿病及其血活性的羰基化合物水平增高時(shí)，則蛋白質(zhì)非酶糖基化增加，可自發(fā)地不斷形成AGEs。   

在糖尿病病人體內(nèi),AGEs的產(chǎn)生多于清除,造成AGEs在體內(nèi)聚集。血清AGEs的增加,可以作為評(píng)價(jià)糖尿病微血管病的嚴(yán)重程度的有效指標(biāo),它與HbA1c和尿白蛋白排泄率(UAE)密切相關(guān)。AGEs對(duì)機(jī)體的致病作用,不僅通過非受體依賴途徑使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,促使細(xì)胞外基質(zhì)增生;還可通過受體依賴途徑,與誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化和氧化應(yīng)激反應(yīng),激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,釋放細(xì)胞因子(IL-6、TNF-α),生長(zhǎng)因子(TGF-β、VEGF、IGF、PDGF),黏附分子(VCAM-1、ICAM-1)和組織因子(TF),從而引起促炎性反應(yīng),使細(xì)胞基質(zhì)增生,血管壁增厚,管腔狹窄,血管彈性下降,最終影響器官的結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展。  

2、RAGE: Receptor of AGE, AGE受體

RAGE是目前研究最多，最明確的AGEs結(jié)合受體，屬于免疫球蛋白超家族。正常血管內(nèi)皮僅少量表達(dá) RAGE抗原和mRNA , 而在糖尿病和其它原因引起的閉塞性血管疾病中 , RAGE抗原和mRNA表達(dá)明顯增加。存在于內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和神經(jīng)元上的RAGE與AGEs結(jié)合后 , 引起慢性細(xì)胞活化作用和組織損傷, 在糖尿病微血管病并發(fā)癥中起著重要作用。

研究已表明 ,AGEs與RAGE結(jié)合后 ,觸發(fā)的信號(hào)通路包括 PKC的活化; JAK/STAT的酪氨酸磷酸化作用; 磷酸肌醇-3-激酶的活化; 氧化應(yīng)激伴隨的 NF-κB和 AP-1轉(zhuǎn)錄的增加。AGEs與RAGE結(jié)合后 ,促進(jìn)炎性介質(zhì)、凝血因子、細(xì)胞黏附分子的表達(dá) ,增加血管滲透性,參與了微血管病變的病理過程。在糖尿病腎病中, 間質(zhì)纖維化和腎功能衰退是呈正相關(guān)的 , 成纖維細(xì)胞在細(xì)胞外基質(zhì)中的積聚有助于纖維化疾病的發(fā)生。通過RAGE釋放的促硬化因子TGF-β的參與下,小管細(xì)胞可向成纖維細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)分化。   

RAGE與其配體的結(jié)合，將會(huì)激活NF-κB，從而促進(jìn)促炎基因的表達(dá)和RAGE自身的表達(dá)增加，形成正反饋調(diào)節(jié)。這種正反饋調(diào)節(jié)被認(rèn)為是促進(jìn)并延長(zhǎng)RAGE與配體的致病作用。  

3、sRAGE: soluble RAGE, 可溶性RAGE

除全長(zhǎng)的RAGE外，還有兩種剪切體，一種是N末端剪切體，功能不詳；一種是C末端剪切體，缺乏跨膜區(qū)，分泌在血漿中，系可溶性形式，也叫esRAGE (endogenous secretory RAGE)。sRAGE能結(jié)合AGEs等配體，阻止其與膜上的全長(zhǎng)RAGE結(jié)合，從而阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致的血管損害作用，同時(shí)有助于AGEs等配體的降解排出。因此sRAGE具有血管保護(hù)作用，能負(fù)向調(diào)節(jié)AGEs受體依賴的致病作用。體內(nèi)RAGE剪切體的水平存在個(gè)體差異，這使糖尿病患者對(duì)血管病變的發(fā)生具有不同的易感性。   

臨床上，sRAGE水平降低是炎癥控制缺失或者失調(diào)的標(biāo)志物，與心血管疾病相關(guān)。在高血壓病人中，sRAGE水平與血壓負(fù)相關(guān)。而在腎病末期及急性肺損傷病人血清中，sRAGE水平明顯升高。 

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