對麩質(zhì)敏感可能會出現(xiàn)神經(jīng)學問題，其中小腦性共濟失調(diào)是Z常見的表現(xiàn)，被稱為麩質(zhì)共濟失調(diào)（GA）。GA是Z常見的免疫介導性共濟失調(diào)。

高達60%的GA患者在小腸活檢中沒有腸病（乳糜瀉 - CD）的證據(jù)，但這些患者對無麩質(zhì)飲食有反應（Hadjivassiliou et al., 2013）。最初，麩質(zhì)共濟失調(diào)的診斷是考慮那些血清中抗麥醇溶蛋白抗體（抗麥醇溶蛋白抗體，AGA）呈陽性的患者，麥醇溶蛋白是來自小麥麩質(zhì)的蛋白質(zhì)。在對麩質(zhì)敏感的患者中，抗麥醇溶蛋白IgA/IgG的系統(tǒng)水平似乎反映了麩質(zhì)引發(fā)的免疫反應，包括它們在無麩質(zhì)飲食后臨床改善時的減少。然而，這些血清學檢測的特異性相對較低，并且由于開發(fā)了更特異的第二代抗脫酰胺麥醇溶蛋白肽和抗TG2 IgA檢測用于CD診斷，AGA檢測的可用性現(xiàn)在受到限制。此外，大多數(shù)AGA檢測中的陽性臨界值是基于對CD患者的測試，因此僅適用于CD診斷，這意味著只有熟悉與此相關的限制的醫(yī)生/神經(jīng)學家才能使用此類檢測來診斷GA。

對麩質(zhì)敏感會導致一種全身性免疫介導的疾病，可表現(xiàn)出多種癥狀（腸道、皮膚、大腦）。除了強烈的麩質(zhì)特異性T細胞反應外，麩質(zhì)相關疾病（GRD）的另一個標志是對一種或多種谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（TG）同工酶的強大自身抗體反應。

TG - 麩質(zhì)肽復合物的形成允許攜帶TG特異性IgD的B細胞攝取并隨后呈遞與MHC復合的麩質(zhì)肽，從而在沒有TG特異性T細胞的情況下允許B細胞活化和分化。已經(jīng)表明，麩質(zhì)肽與催化過程中形成的活性位點Cys殘基形成的穩(wěn)定硫酯復合物在這個過程中起作用，并且所有在GRD中產(chǎn)生自身抗體的TG確實形成了這樣的復合物（Stamnaes et al., 2010）。

一名麩質(zhì)腦病患者的腦部MR成像顯示白質(zhì)信號過度改變。這類患者通常表現(xiàn)為頑固性頭痛。無麩質(zhì)飲食可消除頭痛并阻止白質(zhì)變化的進展。如果不治療，這些患者可能最終會患上血管性癡呆。

在神經(jīng)功能缺損的患者中，免疫反應偏向于TG6（Hadjivassiliou et al., 2008）。大多數(shù)可用的證據(jù)與小腦性共濟失調(diào)有關，但一系列神經(jīng)疾病，包括伴有肌陣攣的共濟失調(diào)、周圍神經(jīng)病變、麩質(zhì)腦病（頭痛伴白質(zhì)異常，有時與血管性癡呆相關），可能是由致病性抗體引起的（Hadjivassiliou et al., 2010）。神經(jīng)功能缺損與GRD之間聯(lián)系的證據(jù)有三個方面。首先，抗TG6抗體的產(chǎn)生依賴于麩質(zhì)，這證實了與麩質(zhì)特異性T細胞群體的聯(lián)系（Hadjivassiliou et al., 2013）。其次，在循環(huán)抗TG6抗體的CD患者中，特定腦區(qū)的改變是明顯的，為腦萎縮與TG6自身免疫之間的聯(lián)系提供了證據(jù)（Hadjivassiliou et al., 2019）。第三，與抗TG3自身抗體和皰疹樣皮炎類似，通過動物模型中的抗體被動轉(zhuǎn)移疾病直接暗示了這些抗體在發(fā)病機制中的作用（Boscolo et al., 2010）。TG6的表達確實與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)發(fā)生有關，TGM6基因突變與脊髓小腦性共濟失調(diào)35的關聯(lián)強烈表明該酶在神經(jīng)元控制運動功能中的作用（Thomas et al., 2013; Tripathy et al., 2017）。分子建模和生化分析表明，TG6與TG2類似，受Ca 2+和GTP的變構調(diào)節(jié)，并且疾病相關突變損害了酶功能的調(diào)節(jié)（Thomas et al., 2013）。盡管通過不同的分子機制，但受損的酶折疊和功能似乎都對神經(jīng)元的存活產(chǎn)生影響（Tripathy et al., 2017）。

檢測抗TG6自身抗體不僅可以促進在神經(jīng)學背景下對GRD的診斷，而且對已確診乳糜瀉患者進行循環(huán)抗TG6抗體的篩查可能提供一個機會，以識別有發(fā)展神經(jīng)問題風險的患者。越來越多的證據(jù)表明，循環(huán)抗TG6（以及TG3）抗體是腸道外疾病的前奏，通常在任何癥狀出現(xiàn)之前很久就可以檢測到（Hadjivassiliou et al., 2020）。

【參考文獻】

Boscolo et al., PLOS ONE 2010, 5:e9698 (1-9);

Hadjivassiliou et al., Ann. Neurol. 2008. 64, 332-43;

Hadjivassiliou et al., Lancet Neurol. 2010, 9:318-30;

Hadjivassiliou et al., Neurology 2013, 80:1-6;

Stamnaes et al., Amino Acids 2010, 39:1183-91;

Hadjivassiliou et al., 2019. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 17: 2678-2686; Thomas et al., Amino Acids 2013, 44:167-77. Tripathy et al., 2017.  Hum. Mol. Genet. 26: 3749-3762;

Hadjivassilou et al., 2020. Nutrients 12: 2884.