背景

泛素-蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是細胞內主要的蛋白質降解系統(tǒng)之一，對于維持細胞內蛋白質穩(wěn)態(tài)和調控多種生物學過程至關重要。通過對底物蛋白的多聚泛素化并經(jīng)蛋白酶體降解，可以影響或調節(jié)多種細胞活動，包括：基因轉錄、細胞周期調節(jié)、免疫反應、細胞受體功能及腫瘤生長、炎癥過程等。該途徑也是一種動態(tài)的蛋白質雙向修飾調控系統(tǒng)，在體內由泛素連接酶系統(tǒng)（E1-E2-E3）對底物進行泛素化修飾，去泛素化酶（DUB）家族負責通過水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性的從鏈接有泛素的蛋白質或者前體蛋白水解下來，起到去泛素化的作用，對蛋白降解進行反向調節(jié)，從而影響蛋白質的功能。

泛素-蛋白酶體途徑中的去泛素化酶（DUBs）主要分為幾個大的家族，每個家族成員都有其特定的結構特征和生物學功能。以下是DUBs的主要家族成員：

泛素特異性蛋白酶（USPs）：這是zui大的DUB家族，包含超過50個成員。USPs通常具有一個或多個USP結構域，這些結構域包含一個保守的催化三聯(lián)體，負責去泛素化活性。

卵巢腫瘤蛋白酶（OTUs）：OTU家族成員較少，通過晶體結構分析發(fā)現(xiàn)這類蛋白酶雖然在氨基酸序列上與其他家族的去泛素化酶不同，但也具有三聯(lián)催化活性位點（Cys，His，Asp）組成的核心結構域，與UBP家族蛋白有很大相似性，并且已證明能起到去泛素化的作用。

泛素羧基末端水解酶（UCHs）：UCH家族成員相對較少，它們專門作用于泛素的C末端，去除泛素鏈末端的單個泛素。

MJD去泛素化酶家族:Machado-Joseph疾病相關蛋白Ataxin-3被研究得較為清楚，它是個與神經(jīng)退化紊亂相關的蛋白。人類的Josephin家族蛋白有4個，它們的結構類似于UCH去泛素化酶家族，分別是Ataxin-3、Ataxin-3L、Josephin-1和Josephin2。    

JAMM蛋白酶家族:這一類去泛素化酶的代表是POH1，酵母細胞中的同源物稱為Rpn 11。這是一類能結合泛素化蛋白上泛素分子的金屬蛋白酶，具有MPN序列，或稱JAMM（Jab1/MPN domain associated metalloisopeptidase，Jab 1/MPN域相關金屬異肽酶）序列。這一序列含有較為保守的兩個組氟酸殘基和一個天冬氯酸殘基，它們與二價鋅離子共同構成催化中心。

這些家族成員通過去泛素化作用，對蛋白質的穩(wěn)定性、信號傳導、細胞周期、基因表達等多種細胞過程進行精細調控。DUBs的活性和調控機制的研究對于理解細胞內蛋白質穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)生具有重要意義。

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