截至2021年8月，全球報(bào)告的SARS-CoV-2感染病例超過2億例。自2019年底首次發(fā)現(xiàn)COVID-19以來，如何治療仍然是一個(gè)全球性難題。雖然已采取疫苗接種措施以遏制感染和傳播，但即使是完全接種疫苗的個(gè)體，仍然有“變異性”病例的病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)。此外，目前高傳染性Delta變體的激增也同樣令人擔(dān)憂。因此，各國學(xué)者正積極探索阻止SARS-CoV-2 感染性和傳播性的替代途徑，而這些途徑大都以控制病毒生命周期的表觀遺傳過程為基礎(chǔ)。

眾所周知，轉(zhuǎn)錄后修飾在某些病毒（如人類冠狀病毒）的生命周期中起著至關(guān)重要的作用。特別是腺苷甲基化，比如m6A，已被報(bào)道通過調(diào)節(jié)病毒頂部結(jié)構(gòu)、病毒繁殖、先天傳感途徑和先天免疫反應(yīng)來影響特定RNA病毒的生存能力 ^{[ 1 ]}。SARS-CoV-2的RNA基因組包含 50 多個(gè)潛在的m6A位點(diǎn)，這些位點(diǎn)基于RNA甲基化酶復(fù)合物 METTL3/14對m6A修飾的特定序列基序的存在，包括GGACU(T)、GGACA和GGACC。因此，在SARS-CoV-2RNA中，0.64%以上的腺苷或0.18%以上的堿基均有可能是m6A。

一方面，m6A的增加或缺失可導(dǎo)致 RNA 病毒的顯著功能變化，比如改變宿主細(xì)胞融合/進(jìn)入、復(fù)制、傳播、病原體強(qiáng)度和免疫缺陷。最近METTL3抑制劑等相關(guān)研究的結(jié)果表明，SARS-CoV-2的表觀基因組抑制確實(shí)獲得較好的效果，這表明m6A甲基化酶可以作為治療藥物研究的新靶點(diǎn)。宿主細(xì)胞METTL3抑制實(shí)驗(yàn)也表明，可降低SARS-CoV-2 m6A RNA甲基化、病毒載量、受感染細(xì)胞的百分比、感染性病毒的產(chǎn)生以及原病毒宿主因子（如ACE2和 TMPRSS2）的基因表達(dá) ^{[ 2,3 ]}。降低病毒基因組的m6A水平，可增強(qiáng)先天免疫系統(tǒng)（RIG-I與 SARS-CoV-2RNA結(jié)合）對病毒的識別，隨后激活下游先天免疫信號通路和炎癥基因表達(dá) ^{[ 2 ]}。

另一方面，SARS-CoV-2的組蛋白甲基化也表現(xiàn)出一定的表觀遺傳靶點(diǎn)。病毒基因組包裝需要N蛋白與 SARS-CoV-2 基因組 RNA 的5’UTR相互作用。N蛋白還通過定位和分解細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激顆粒(SG)來防御宿主抗病毒反應(yīng)，從而阻礙先天免疫信號的誘導(dǎo)。最新研究表明，抑制 PRMT1（一種在R95和R177殘基處甲基化N蛋白的酶）或這些精氨酸的取代會(huì)阻礙N蛋白-5'UTR相互作用，抑制N蛋白介導(dǎo)的SG的形成從而干擾SARS-CoV-2的復(fù)制進(jìn)程^{[ 4 ]}。

先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的抗病毒機(jī)制，通過影響宿主介導(dǎo)DNA病毒的基因組結(jié)構(gòu)，從而減弱其復(fù)制和基因表達(dá) ^{[ 5 ]}。通過將抑制性組蛋白標(biāo)記（如H3K9me3）沉積到病毒基因組材料上，宿主細(xì)胞可以誘導(dǎo)外源 DNA 的異染色質(zhì)重塑。因此，強(qiáng)加于病毒 DNA 的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楦o密的排列，從而阻礙了病原體基本生存所需的宿主細(xì)胞因子的可及性。在SARS-CoV-2 感染期間，是否可以利用類似的組蛋白甲基化策略來進(jìn)行治療，這一方案值得進(jìn)一步研究。

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參考文獻(xiàn)

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