近日來自北京協(xié)和醫(yī)院和四川大學華西二院尹如鐵教授在Nature子刊《npj Precision Oncology》上發(fā)表了標題為“HRD Effects on First-line Adjuvant Chemotherapy and PARPi Maintenance Therapy in Chinese Ovarian Cancer Patients”共同合作開展的EOC-HRD項目研究成果，該研究是迄今國內最大規(guī)模的上皮性卵巢癌（EOC）人群同源重組缺陷狀態(tài)研究（N=463），該回顧性研究包括兩個隊列：一線輔助化療（FACT）隊列和一線PARPi維持治療（FPMT）隊列，基于中國人群數(shù)據(jù)，建立檢測HRD score的方法學，并驗證HRD狀態(tài)（HRD status）與FACT和FPMT療效的相關性。

同源重組缺陷（HRD）檢測已被 FDA 批準用于選擇可能受益于一線聚（ADP-核糖） 聚合酶抑制劑（PARPi）維持治療的上皮性卵巢癌（EOC）患者。然而，HRD對一線化療和一線PARPi維持治療的臨床結局的影響尚未在中國EOC患者中得到嚴格評估。

研究背景

上皮性卵巢癌（EOC）是最致命的婦科惡性腫瘤，2020年全球有超過313，959例新發(fā)病例和207，252例死亡。根據(jù)保守估計，2015年中國發(fā)生了57，200例新發(fā)病例和27，200例死亡。在先證者中鑒定突變攜帶者不僅為降低風險的干預措施提供了很好的機會，而且還為非攜帶者提供了保證。此外，同源重組缺陷（HRD）測定已被用于對 EOC 患者進行分層以進行有效治療。

最近在開發(fā)EOC靶向療法方面的進展，例如聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑（PARPi），對基因檢測產(chǎn)生了巨大的需求。四種 PARPi（即尼拉帕尼、奧拉帕尼、魯卡帕尼和氟唑帕尼）已被批準用于對鉑類化療表現(xiàn)出完全或部分反應的EOC患者的維持治療，無論BRCA突變狀態(tài)和 HRD狀態(tài)如何，已經(jīng)開發(fā)了幾種 HRD 模型，包括“MyChoice CDx”17 和“FoundationFocus CDxBRCA LOH”。然而，除了BRCA突變腫瘤之外，目前的HRD測定尚未在預測患者對PARPi和其他抗血管生成治療的反應方面顯示出分化能力，以證明其在臨床中的常規(guī)使用是合理的。特別是，雖然最近進行了幾項研究，但人們對HRD對中國EOC患者化療和PARPi治療效果的實際影響知之甚少。

為了填補這一知識空白，開發(fā)了一種HRD檢測方法，并將其應用于兩個大型患者隊列，以評估HRD在中國EOC患者的一線化療和隨后的一線PARPi維持治療中的影響。

研究進展

為了表征腫瘤樣本的HRD狀態(tài)，開發(fā)了一個名為“精確人類HRD測定”的定制測序組合。該HRD測定包含兩組探針。一組HRD評分探針（~50 K）均勻覆蓋整個基因組，旨在評估全球范圍內的基因組不穩(wěn)定性。開發(fā)了一種HRD評分算法來計算三個特征中的每一個的分數(shù)：雜合性喪失（LOH），端粒等位基因失衡（TAI）和大規(guī)模狀態(tài)轉換（LST），總體HRD評分是LOH，TAI和LST分數(shù)的總和。另一組DDR基因探針旨在評估36個DNA損傷修復（DDR）基因的基因型，其中包括28個同源重組修復（HRR）基因。為了驗證我們的HRD測定的分析性能，將HRD評分與（i）myChoice-Plus的評分進行了比較，myChoice-Plus是一種廣泛使用的商業(yè)HRD檢測方法，（ii）基于全外顯子組測序數(shù)據(jù)（WES）加骨架，以及（iii）基于全基因組測序（WGS）數(shù)據(jù)的評分， 它們都表現(xiàn)出極高的相關性。這些結果表明，我們的HRD檢測可以準確地量化腫瘤樣本的HRD狀態(tài)。

HRD測定的開發(fā)和驗證

研究結果

此項研究結果為中國EOC患者開發(fā)了一種有效的HRD檢測方法，該檢測方法為一線化療和PARPi療效（包括PFS和OS）提供了精確的預測。HRD狀態(tài)與BRCA1/2突變、HRR基因比洛夫和BRCA1啟動子甲基化評分一致。這些發(fā)現(xiàn)應在未來具有更大樣本量和通用治療方案的隊列或RCT試驗中進一步驗證。