大量研究表明，衰老是多數(shù)慢性疾病的最大危險(xiǎn)因素，這些疾病包括：腫瘤、高血壓、冠心病、慢性支氣管炎、肺炎、膽囊病、前列腺肥大、股骨骨折與糖尿病等。

韓國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的信號(hào)通路，可以促進(jìn)與衰老有關(guān)的慢性代謝疾病。 

浦項(xiàng)工科大學(xué)生命科學(xué)系教授金鐘京(音譯)和高麗大學(xué)生命科學(xué)系教授具承會(huì)(音譯)、韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究院首席研究員黃金淑(音譯)表示，發(fā)現(xiàn)了BCAA代謝途徑因衰老而受損，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能失調(diào)和慢性代謝紊亂的新機(jī)制。該研究結(jié)果發(fā)表在24日(英國(guó)倫敦當(dāng)?shù)貢r(shí)間)的《Nature Aging》雜志(IF=16.6)上。 

脂肪細(xì)胞在控制能量代謝穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞與前脂肪細(xì)胞和組成脂肪組織的各種免疫細(xì)胞一起經(jīng)歷細(xì)胞衰老。從這些細(xì)胞釋放的衰老相關(guān)分泌表型(SASP)加速衰老并降低脂肪組織的功能。因此，脂肪在肝臟和肌肉細(xì)胞中積累，導(dǎo)致代謝紊亂，最終減少健康壽命。 

具承會(huì)教授組在之前發(fā)表在《自然通訊》上的研究中發(fā)現(xiàn)，CRTC2的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗、脂肪肝和肥胖。然而，到目前為止，還沒(méi)有研究發(fā)現(xiàn)探討脂肪細(xì)胞中CRTC2對(duì)衰老及其相關(guān)疾病的影響。 

最近的這項(xiàng)研究首次證實(shí)，由于衰老導(dǎo)致的脂肪CRTC2增加加速了細(xì)胞衰老，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能喪失和衰老相關(guān)的慢性代謝紊亂。CRTC2降低脂肪細(xì)胞中PPAR γ的表達(dá)，并損害支鏈氨基酸(BCAA)的分解代謝。因此，代謝組-轉(zhuǎn)錄組的復(fù)合分析顯示，雷帕霉素復(fù)合物(mTORC1)的機(jī)制靶點(diǎn)被激活。mTORC1激活增加觸發(fā)細(xì)胞衰老，控制線(xiàn)粒體止血，從而加速衰老。 

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析顯示，老年小鼠脂肪細(xì)胞的SASP增加，尤其是il -1 β和tnf - α。這通過(guò)抑制前脂肪細(xì)胞分化能力和免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)導(dǎo)致脂肪組織重塑。值得注意的是，從脂肪細(xì)胞中去除CRTC2的小鼠顯示出BCAA-mTORC1軸的有限激活，最終抑制了與衰老相關(guān)的慢性代謝紊亂的發(fā)展。這表明可以通過(guò)控制CRTC2或BCAA分解代謝來(lái)減緩衰老。 

具承會(huì)教授就此次研究的意義表示:“利用最新的聚合組學(xué)技術(shù)，首次揭示了因衰老導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中CRTC2增加，導(dǎo)致細(xì)胞衰老和代謝紊亂的主要原因BCAA分解代謝受損的事實(shí)。”因此，選擇性抑制CRTC2或激活脂肪細(xì)胞中的PPAR γ可能具有抑制衰老和延長(zhǎng)健康壽命的潛力。” 

本研究得到了科學(xué)和信息通信技術(shù)部下屬的韓國(guó)小鼠表型中心項(xiàng)目和韓國(guó)國(guó)家研究基金中期研究員項(xiàng)目，以及國(guó)家科學(xué)技術(shù)研究委員會(huì)先進(jìn)設(shè)備多組學(xué)大數(shù)據(jù)融合平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目和生物研究資源利用基金建設(shè)項(xiàng)目的支持。

文章標(biāo)題

Impaired BCAA catabolism in adipose tissues promotes age-associated metabolic derangement