早前，《Nature Medicine》的一項(xiàng)研究稱，大腦中的神經(jīng)發(fā)生或許一直會(huì)持續(xù)到老年階段。

在該領(lǐng)域的很多研究者都將目光聚焦到了研究海馬體上，因?yàn)槠涫谴竽X中參與記憶儲(chǔ)存的結(jié)構(gòu)，從邏輯上來講，我們都需要新的神經(jīng)元來儲(chǔ)存新的記憶，此外海馬體是大腦中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，其常常會(huì)被諸如阿爾茲海默病等記憶“劫持”疾病所損傷。

但是研究人員發(fā)現(xiàn)，大腦中的神經(jīng)發(fā)生實(shí)際上一直會(huì)持續(xù)到老年時(shí)期；此前研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育的早期階段，神經(jīng)元中包含一種能在顯微鏡下看到的名為雙皮質(zhì)素（doublecortin）的蛋白，這項(xiàng)研究者來自西班牙，他們對(duì)已故的人群（死亡10小時(shí)以內(nèi)）進(jìn)行研究，讓其大腦懸浮在能維持神經(jīng)元組織新鮮的液體溶液中（至少持續(xù)幾小時(shí)），隨后研究者從海馬體中取出一小塊大腦材料，在顯微鏡下觀察是否存在雙皮質(zhì)素蛋白的跡象。

研究者表示，他們?cè)诙鄠€(gè)細(xì)胞樣本中發(fā)現(xiàn)了雙皮質(zhì)素的存在，也就表明，在43歲至87歲之間死亡的人群中，其大腦中依然存在著神經(jīng)發(fā)生的過程；值得注意的是，研究者在患阿爾茲海默病的患者中進(jìn)行了相同的實(shí)驗(yàn)，卻發(fā)現(xiàn)很少有神經(jīng)發(fā)生的情況，這就表明，疾病不僅會(huì)掠奪患者過去的記憶，還會(huì)抑制新記憶的形成。

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近日，來自巴黎腦研究所巴塞姆·哈桑領(lǐng)導(dǎo)的“大腦發(fā)育”小組的一項(xiàng)研究表明：神經(jīng)發(fā)育異常可能為阿爾茨海默病奠定基礎(chǔ)。

在大腦皮層，神經(jīng)發(fā)生——由干細(xì)胞形成的神經(jīng)細(xì)胞——從妊娠5周開始，到28周時(shí)幾乎完成。這是一個(gè)復(fù)雜的過程，有著精心調(diào)整的機(jī)制。“與其他物種相比，人類的神經(jīng)發(fā)生持續(xù)的時(shí)間特別長，”巴黎大腦研究所的博士后研究員Khadijeh Shabani解釋說。神經(jīng)干細(xì)胞在較長時(shí)間內(nèi)保持祖細(xì)胞狀態(tài)。后來它們才分化成膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞，形成大腦和脊髓的結(jié)構(gòu)。”

直到現(xiàn)在，研究人員還不知道干細(xì)胞增殖和分化成幾種細(xì)胞類型之間的平衡是如何被調(diào)節(jié)的。最重要的是，他們忽略了人類神經(jīng)發(fā)生的異常長時(shí)間是否會(huì)為人類特有的脆弱性鋪平道路，比如神經(jīng)退行性疾病。為了更好地了解我們的大腦在這一關(guān)鍵時(shí)期是如何形成的，巴黎大腦研究所巴塞姆·哈桑領(lǐng)導(dǎo)的“大腦發(fā)育”小組的研究人員進(jìn)行了調(diào)查。

APP，神經(jīng)元生成的導(dǎo)體

哈桑說:“我們對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白或APP感興趣，它在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中高度表達(dá)。”它是一個(gè)令人興奮的研究目標(biāo)，因?yàn)樗乃槠a(chǎn)生著名的淀粉樣肽，其毒性聚集與阿爾茨海默病中觀察到的神經(jīng)元死亡有關(guān)。因此，我們懷疑APP可能在疾病的早期階段發(fā)揮核心作用。”

在許多物種中，APP參與多種生物過程，如修復(fù)腦損傷，協(xié)調(diào)缺氧后的細(xì)胞反應(yīng)，或控制大腦可塑性。它在皮層神經(jīng)元的分化和遷移過程中高度表達(dá)，表明它在神經(jīng)發(fā)生中起重要作用。但是人類呢?

為了追蹤APP在人腦發(fā)育過程中的表達(dá)，研究人員使用了從妊娠10周和18周的胎兒中獲得的細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)。他們觀察到，這種蛋白質(zhì)首先在6種細(xì)胞中表達(dá)，然后，幾周后，在不少于16種細(xì)胞中表達(dá)。然后，他們使用CRISPR-Cas9基因剪刀技術(shù)制造出APP不表達(dá)的神經(jīng)干細(xì)胞。然后，他們將這些轉(zhuǎn)基因細(xì)胞與體內(nèi)獲得的細(xì)胞進(jìn)行了比較。

沙巴尼解釋說:“這種比較為我們提供了有價(jià)值的數(shù)據(jù)。我們觀察到，在沒有APP的情況下，神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生更多的神經(jīng)元，更快，并且不太傾向于在祖細(xì)胞狀態(tài)下增殖。”具體來說，研究小組表明，APP參與了兩種微調(diào)的遺傳機(jī)制:一方面，控制干細(xì)胞增殖的典型WNT信號(hào)傳導(dǎo)，以及觸發(fā)新神經(jīng)元產(chǎn)生的AP-1激活。通過作用于這兩個(gè)杠桿，APP能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生的時(shí)間。

人類神經(jīng)發(fā)生

雖然APP的缺失會(huì)極大地加速人類的腦神經(jīng)發(fā)生，但在嚙齒類動(dòng)物中卻并非如此。“在小鼠模型中，神經(jīng)發(fā)生已經(jīng)非常快了——太快了，APP剝奪無法進(jìn)一步加速它。我們可以想象，這種蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)作用在老鼠身上是可以忽略不計(jì)的，而它在我們物種的神經(jīng)發(fā)育中是必不可少的:為了獲得它的最終形式，我們的大腦需要在很長一段時(shí)間內(nèi)根據(jù)一個(gè)明確的計(jì)劃產(chǎn)生大量的神經(jīng)元。Hassan表示，app相關(guān)異常可能導(dǎo)致過早的神經(jīng)發(fā)生和顯著的細(xì)胞應(yīng)激，其后果將在以后觀察到。此外，出現(xiàn)阿爾茨海默病早期癥狀的大腦區(qū)域在兒童和青少年時(shí)期也需要最長的時(shí)間才能成熟。”

如果人類神經(jīng)發(fā)生的時(shí)間與神經(jīng)退行性變的機(jī)制直接相關(guān)呢?雖然神經(jīng)退行性疾病通常在40到60歲之間被診斷出來，但研究人員認(rèn)為，臨床癥狀出現(xiàn)在某些神經(jīng)元連接開始下降幾十年后。這種連通性的喪失本身可能反映了從童年甚至更早就存在的分子尺度上的異常。

需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)APP在為阿爾茨海默病鋪平道路的神經(jīng)發(fā)育中斷中起著核心作用。在這種情況下，我們可以考慮“這些干擾導(dǎo)致大腦在出生時(shí)功能正常，但特別容易受到某些生物事件的影響，如炎癥、興奮性毒性或體細(xì)胞突變，以及某些環(huán)境因素，如不良飲食、睡眠不足、感染等，”研究人員補(bǔ)充道。隨著時(shí)間的推移，這些不同的壓力可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變——這是人類特有的現(xiàn)象，在預(yù)期壽命的延長中尤為明顯。”

文章參考：

The temporal balance between self-renewal and differentiation of human neural stem cells requires the Amyloid Precursor Protein