藥物靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。現(xiàn)代新藥研究與開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶—分子藥靶。藥物靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)，包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開(kāi)發(fā)的首要任務(wù)。迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點(diǎn)的總數(shù)約500個(gè)，其中受體尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體（GPCR）靶點(diǎn)占絕大多數(shù)，另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲(chóng)藥的作用靶點(diǎn)。合理化藥物設(shè)計(jì)（rational drug design）可以依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體以及天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來(lái)設(shè)計(jì)藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。

最近，來(lái)自瑞士和荷蘭的研究人員于6月15日在《Cell Genomics》雜志發(fā)布的一項(xiàng)研究表明，研究人員通過(guò)比較多種基因優(yōu)先級(jí)排序（gene prioritization）方法，確定了定哪種方法能夠更好地鑒定藥物靶點(diǎn)。

這些方法包括全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）、數(shù)量性狀位點(diǎn)（QTL）分析、外顯子組測(cè)序以及網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)散分析等，確定30種疾病性狀的藥物靶點(diǎn)。

盡管GWAS被認(rèn)為是尋找藥物靶點(diǎn)的最有用方法，但據(jù)作者介紹，大規(guī)模分子數(shù)量性狀位點(diǎn)（mQTL）和全外顯子組測(cè)序等方法也促進(jìn)了疾病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和潛在藥物靶點(diǎn)的鑒定。他們指出，GWAS和QTL-GWAS方法主要關(guān)注常見(jiàn)的基因變異，而外顯子組方法只考慮次要等位基因頻率低于1%的罕見(jiàn)變異。

研究人員希望比較每種方法在藥物靶點(diǎn)優(yōu)先級(jí)排序中的作用，為此他們使用了多個(gè)公開(kāi)數(shù)據(jù)集并計(jì)算了基因評(píng)分。之前，這些方法評(píng)定為優(yōu)先考慮的基因更有可能成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物靶點(diǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)集中在這些方法優(yōu)先考慮的基因中。具體來(lái)說(shuō)，對(duì)于GWAS、eQTL-GWAS、外顯子組和pQTL-GWAS方法，藥物靶點(diǎn)的富集幾率分別為2.17、2.04、1.81和1.31。

在考慮了每種方法的樣本量和可測(cè)試基因數(shù)量的差異后，作者得出結(jié)論，GWAS在鑒定藥物靶點(diǎn)方面優(yōu)于eQTL-GWAS和pQTL-GWAS方法，但不包括外顯子組方法。他們指出，外顯子組分析優(yōu)先考慮的基因與GWAS或QTL-GWAS方法所強(qiáng)調(diào)的基因不同。

他們還利用網(wǎng)絡(luò)連接（network connectivity）來(lái)鑒定那些與致病基因相互作用的鄰近基因，以此來(lái)尋找潛在的藥物靶點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)分析的加入進(jìn)一步改善了各種方法的藥物靶點(diǎn)優(yōu)先級(jí)排序。

不過(guò)，研究人員也指出了他們研究中的局限性。例如，他們?cè)谶B接分析中使用的STRING網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)非隨機(jī)的網(wǎng)絡(luò)邊緣缺失，表明這可能是一個(gè)有偏倚的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

作者還指出，他們還沒(méi)有考慮治療的方向性，以及藥物是激動(dòng)劑還是拮抗劑。“盡管在性能上不及GWAS，但QTL-GWAS方法的優(yōu)點(diǎn)是指定了方向，而GWAS方法的基因評(píng)分則忽略了SNP效應(yīng)的方向，”他們補(bǔ)充說(shuō)。

研究人員還指出，他們的分析是以過(guò)去的藥物發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)來(lái)比較各種方法，但這些數(shù)據(jù)可能是存在偏倚的。例如，G蛋白偶聯(lián)受體大約是三分之一的FDA批準(zhǔn)藥物的靶點(diǎn)，盡管其他基因也可能是有效的靶點(diǎn)，但它們未在臨床試驗(yàn)中得到測(cè)試。

“因此，我們的結(jié)果可能沒(méi)有反映出所測(cè)試的各種方法在多大程度上發(fā)現(xiàn)了真正的致病基因，而是反映出它們?cè)诙啻蟪潭壬翔b定出以往藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中優(yōu)先考慮的基因，”他們提醒說(shuō)。