糖尿病認(rèn)知功能障礙（Diabetes-associated cognitive dysfunction，DACD）是糖尿病腦血管病變的并發(fā)癥之一，糖尿病患者中DACD的發(fā)生率高達(dá)13.5%，在75歲以上人群中發(fā)病率超過24.2%。DACD已逐步上升為糖尿病第二大死亡病因，其發(fā)病機(jī)制涉及各型代謝紊亂導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)損傷。因此，迫切需要闡明DACD中各種代謝紊亂的病理生理機(jī)制，為防治DACD拓展新思路。運(yùn)動(dòng)鍛煉作為糖尿病治療五架馬車之一，不僅有助于強(qiáng)健體魄、改善睡眠和焦慮抑郁情緒，對(duì)于提高學(xué)習(xí)記憶也有很大幫助。然而，運(yùn)動(dòng)鍛煉能否緩解DACD小鼠認(rèn)知障礙及其對(duì)海馬區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用尚不清楚。

星形膠質(zhì)細(xì)胞NDRG2參與運(yùn)動(dòng)鍛煉改善糖尿病認(rèn)知功能障礙的機(jī)制研究

近日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦科學(xué)團(tuán)隊(duì)王強(qiáng)教授課題組在eBioMedicine雜志（2022 IF: 11.205）發(fā)表題為“Reprogramming astrocytic NDRG2/NF-κB/C3 signaling restores the diabetes-associated cognitive dysfunction”的研究論文，該文章不僅從組學(xué)角度闡明星形膠質(zhì)細(xì)胞NDRG2參與運(yùn)動(dòng)鍛煉改善糖尿病認(rèn)知功能障礙的整合分子機(jī)制，更從微觀角度證實(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞NDRG2作為一種潛在的保護(hù)因素，抑制NF-κB/C3/C3aR信號(hào)逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元突觸損傷，改善糖尿病認(rèn)知功能障礙。

本研究選取STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠，證實(shí)中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)鍛練7周能夠改善糖尿病認(rèn)知功能障礙；采用運(yùn)動(dòng)鍛煉后糖尿病小鼠海馬組織，開展有參轉(zhuǎn)錄組和TMT定量蛋白組測(cè)序，解析運(yùn)動(dòng)鍛煉改善糖尿病認(rèn)知功能障礙的整合機(jī)制。轉(zhuǎn)錄組WGCNA分析表明，Module 1主要富集有神經(jīng)元突觸可塑性相關(guān)基因。DACD小鼠Module 1模塊特征值顯著降低，運(yùn)動(dòng)鍛煉后DACD小鼠Module 1模塊特征值有所提升。從組學(xué)角度闡明糖尿病小鼠較正常小鼠突觸可塑性損傷，運(yùn)動(dòng)鍛煉能較好的緩解突觸可塑性損傷，其分子機(jī)制涉及星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)免疫炎癥反應(yīng)。

基于組學(xué)數(shù)據(jù)分析，采用高爾基染色、電生理和分子生物學(xué)技術(shù)，從微觀角度驗(yàn)證篩選數(shù)據(jù)的可靠性。闡明運(yùn)動(dòng)鍛煉逆轉(zhuǎn)DACD小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元突觸損傷。星形膠質(zhì)細(xì)胞NDRG2缺陷促進(jìn)NF-κB磷酸化，介導(dǎo)補(bǔ)體C3過度激活，逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)DACD小鼠神經(jīng)元突觸損傷和認(rèn)知障礙的有益作用。相反，星形膠質(zhì)細(xì)胞NDRG2過表達(dá)抑制NF-κB磷酸化和補(bǔ)體C3表達(dá)，改善DACD小鼠神經(jīng)元突觸損傷和認(rèn)知功能障礙。與此同時(shí)，C3aR拮抗劑模擬運(yùn)動(dòng)鍛煉和NDRG2過表達(dá)對(duì)DACD小鼠的有益效應(yīng)，緩解神經(jīng)元樹突棘丟失，改善DACD小鼠認(rèn)知障礙。綜上，本研究證實(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞NDRG2作為一種有效的干預(yù)措施，有望為改善DACD小鼠突觸損傷和認(rèn)知功能障礙提供新的治療策略。

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院博士研究生江濤和助理研究員李巖松為本文的共同第一作者，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院王強(qiáng)教授為論文通訊作者。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院為第一完成單位。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（81974540、81801899、81971290）、陜西省重點(diǎn)研究與發(fā)展計(jì)劃（2022ZDLSF02-09）和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（xzy022019020）等項(xiàng)目資助。

參考文獻(xiàn)：

Jiang T, Li Y, He S, et al. Reprogramming astrocytic NDRG2/NF-κB/C3 signaling restores the diabetes-associated cognitive dysfunction [published online ahead of print, 2023 Jun 15]. EBioMedicine. 2023;93:104653. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104653