表觀遺傳突變與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病有關(guān)。然而，親代組蛋白遺傳在腫瘤發(fā)生或腫瘤進(jìn)化中的作用尚不清楚。

一項(xiàng)發(fā)表于《自然—通訊》的成果，通過(guò)對(duì)人乳腺癌細(xì)胞模型和原位異種移植小鼠模型展開(kāi)研究，首次證實(shí)親代組蛋白遺傳受阻會(huì)改變腫瘤細(xì)胞表觀遺傳譜，最終加速乳腺癌腫瘤的發(fā)展。

染色質(zhì)狀態(tài)及其相關(guān)的表觀遺傳信息在維持細(xì)胞分裂時(shí)的身份方面起著至關(guān)重要的作用。組蛋白翻譯后修飾(PTMs)是細(xì)胞表觀遺傳狀態(tài)的重要決定因素，攜帶表觀遺傳信息并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

為了探索親代組蛋白遺傳受損對(duì)MCM2突變細(xì)胞組蛋白修飾譜的影響，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院(SIAT)的研究小組開(kāi)發(fā)了一種腫瘤模型，將親代組蛋白結(jié)合缺陷的MCM2- 2a突變引入乳腺癌細(xì)胞系。這項(xiàng)研究發(fā)表在6月10日的《Nature Communications》上。

在該模型中，研究人員觀察到多種PTMs分布的變化，包括抑制和活性組蛋白標(biāo)記。組蛋白遺傳受損導(dǎo)致顯著的表觀遺傳重編程，特別是影響抑制性組蛋白標(biāo)記H3K27me3。

該研究的通訊作者Gan Yunhai教授說(shuō):“發(fā)育相關(guān)基因啟動(dòng)子上H3K27me3的缺失導(dǎo)致它們?cè)诎┘?xì)胞中被激活，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。”

此外，組蛋白遺傳受損的癌細(xì)胞在原位移植后表現(xiàn)出加速生長(zhǎng)和增加侵襲性的趨勢(shì)。

隨后的單細(xì)胞RNA測(cè)序分析顯示，在組蛋白遺傳障礙的癌細(xì)胞中新形成的亞克隆促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。這些亞克隆獲得了增殖和適應(yīng)性方面的優(yōu)勢(shì)，在面對(duì)更復(fù)雜的環(huán)境時(shí)進(jìn)化得更快。

本研究證實(shí)了攜帶H3K27me3的親代組蛋白遺傳在維持分化細(xì)胞特定區(qū)域中的關(guān)鍵作用。未能恢復(fù)H3K27me3可以重新激活乳腺發(fā)育過(guò)程，該過(guò)程通常被乳腺癌細(xì)胞用作腫瘤進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。

Gan Yunhai教授說(shuō):“這些發(fā)現(xiàn)為表觀遺傳不穩(wěn)定性如何促進(jìn)腫瘤進(jìn)展提供了有價(jià)值的見(jiàn)解，表明靶向異常表觀遺傳可能通過(guò)保持表觀遺傳穩(wěn)定性來(lái)改善患者的預(yù)后。”