血腦屏障是指腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進入腦組織。血液中多種溶質(zhì)從腦毛細血管進入腦組織，有難有易；有些很快通過，有些較慢，有些則完全不能通過，這種有選擇性的通透現(xiàn)象使人們設(shè)想可能有限制溶質(zhì)透過的某種結(jié)構(gòu)存在，這種結(jié)構(gòu)可使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理狀態(tài)具有重要的生物學意義。

血腦屏障（簡稱BBB）是保護大腦的一個關(guān)鍵角色，包括腦外傷、卒中、腦腫瘤或阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病。

2022年，《科學》上的一項新研究展示了一種修復血腦屏障的創(chuàng)新方法。在多種小鼠模型中，科研人員利用他們開發(fā)的一種工程化分子，有效恢復血腦屏障的正常功能，減慢病理進展。這一成果為治療腦血管缺陷有關(guān)的多種人類疾病提供了新的思路。

近日，科學家在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了一種修復血腦屏障的治療方法，這是大腦健康的關(guān)鍵。

“漏血腦屏障是許多腦部疾病的常見途徑，因此能夠封鎖屏障一直是醫(yī)學界長期追求的目標，”莫林·萊爾斯·德·安布羅喬教授和血液學教授Calvin Kuo說。

Kuo教授表示，修復血腦屏障的方法仍有待進一步研究。但他和同事最近發(fā)表的一篇論文描述了一種可能有助于恢復屏障正常功能的治療方法。Kuo是該論文的通訊作者，該論文于6月2日發(fā)表在《Nature Communications》上。

“我們已經(jīng)評估了一種新的治療類分子，可用于治療漏血腦屏障;以前，沒有專門針對血腦屏障的治療方法，”Kuo說。

研究人員通過觀察WNT信號開始了他們的探索，WNT信號是細胞用來促進組織再生和傷口愈合的一種通訊途徑。WNT信號通過促進沿腦血管的細胞間通訊來幫助維持血腦屏障。

“有很多歷史數(shù)據(jù)表明，WNT信號通路對維持血腦屏障很重要，”Kuo說。“測試一種新的WNT信號通路的機會出現(xiàn)了，這種信號通路可以通過選擇性地結(jié)合一種叫做frizzled的受體來打開血腦屏障中的信號。”

科學家們一直專注于研究一種啟動WNT通路的蛋白質(zhì)受體frizzled，用于血腦屏障治療，因為小鼠的frizzled基因突變會導致血腦屏障異常。

許多不同的分子與卷曲的蛋白質(zhì)受體結(jié)合，因此為了縮小對潛在治療分子的搜索范圍，研究人員只選擇了那些專門針對大腦血管細胞的分子。

分子和細胞生理學教授以及Younger Family教授Chris Garcia博士在實驗室中開發(fā)了治療性WNT通路分子的原型，包括激活卷曲受體FZD4的分子。基于Garcia和Kuo的研究成果，一家研究公司的合作者創(chuàng)造了L6-F4-2，這是一種FZD4結(jié)合分子，激活WNT信號的效率是其他FZD4結(jié)合分子的100倍。

當研究科學家、該論文的第一作者Jie Ding等研究小組以更高的速率激活WNT信號時，他們發(fā)現(xiàn)血腦屏障強度有所增加。

研究人員想要研究當卷曲的天然分子關(guān)鍵缺失時會發(fā)生什么，以及它是否可以被L6-F4-2成功地取代。于是他們轉(zhuǎn)向諾里病，一種導致血液-視網(wǎng)膜屏障滲漏的基因異常。

血-視網(wǎng)膜屏障對眼睛的作用與血-腦屏障對大腦的作用相同。在諾里病中，視網(wǎng)膜血管(眼睛后部的一層光敏細胞)的發(fā)育受到阻礙，導致血管連接滲漏、發(fā)育不當和失明。

諾里病是由NDP基因突變引起的，NDP基因為一種叫做諾里蛋白的蛋白質(zhì)的生成提供指令，諾里蛋白是打開FZD4受體的鎖并開啟它的鑰匙。在這項研究的小鼠中，該基因失活，關(guān)鍵缺失導致屏障滲漏和失明。科學家們用L6-F4-2替代了缺失的Norrin蛋白，他們稱之為替代品。

當L6-F4-2取代缺失的Norrin蛋白時，小鼠的血視網(wǎng)膜層恢復。研究人員知道這一點，因為他們對血管進行了成像，發(fā)現(xiàn)它們比治療前密度更大，滲漏更少。科學家們還表明，對于小鼠小腦周圍的血腦屏障(負責肌肉協(xié)調(diào)的區(qū)域)，L6-F4-2取代了Norrin并激活了WNT信號。

接下來，研究人員想研究一種更常見的人類疾病——缺血性中風(血管和血腦屏障受損，參與細胞通訊的液體、血液和炎癥蛋白可能會滲漏到大腦中)。他們發(fā)現(xiàn)，與未治療中風的小鼠相比，L6-F4-2降低了中風的嚴重程度，提高了小鼠的存活率。重要的是，L6-F4-2逆轉(zhuǎn)了中風后腦血管的滲漏。與未接受L6-F4-2治療的小鼠相比，接受L6-F4-2治療的小鼠中風存活率增加。

這一發(fā)現(xiàn)表明，在小鼠中，激活FZD受體和WNT信號通路的藥物可以恢復血腦屏障。由于各種疾病的起源都與血腦屏障功能障礙有關(guān)，Kuo教授對其他各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療潛力感到興奮，如阿爾茨海默氏癥、多發(fā)性硬化癥和腦腫瘤。

“我們希望這將是開發(fā)新一代修復血腦屏障藥物的第一步，使用與當前藥物非常不同的策略和分子靶點，”Kuo說。

文獻參考：

Jie Ding, Sung-Jin Lee, Lukas Vlahos, Kanako Yuki, Cara C. Rada, Vincent van Unen, Meghah Vuppalapaty, Hui Chen, Asmiti Sura, Aaron K. McCormick, Madeline Tomaske, Samira Alwahabi, Huy Nguyen, William Nowatzke, Lily Kim, Lisa Kelly, Douglas Vollrath, Andrea Califano, Wen-Chen Yeh, Yang Li, Calvin J. Kuo. Therapeutic blood-brain barrier modulation and stroke treatment by a bioengineered FZD4-selective WNT surrogate in mice. Nature Communications, 2023; 14 (1)