多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫病。本病最常累及的部位為腦室周?chē)踪|(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，主要臨床特點(diǎn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)散在分布的多病灶與病程中呈現(xiàn)的緩解復(fù)發(fā)，癥狀和體征的空間多發(fā)性和病程的時(shí)間多發(fā)性。

近日，一項(xiàng)在小鼠身上進(jìn)行的研究表明，大腦屏障——腦膜的炎癥可能會(huì)蔓延到灰質(zhì)中，并導(dǎo)致可能導(dǎo)致進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥(MS)的變化。

這項(xiàng)研究今天以預(yù)印本的形式發(fā)表在《eLife》雜志上，被編輯們描述為一項(xiàng)重要的研究，它促進(jìn)了我們對(duì)這種自身免疫性疾病中腦損傷機(jī)制的理解。它涉及使用新穎的方法來(lái)提供他們所說(shuō)的令人信服的證據(jù)，證明免疫基因和炎癥標(biāo)記從小鼠腦膜到鄰近腦組織的梯度。

腦膜內(nèi)的炎癥在所有類(lèi)型的多發(fā)性硬化癥中都有發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，這種炎癥在疾病的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，包括神經(jīng)保護(hù)涂層的喪失(脫髓鞘)、新神經(jīng)芽的喪失(神經(jīng)突)和灰質(zhì)體積的減少。

美國(guó)巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)免疫學(xué)研究員Sachin Gadani解釋說(shuō):“灰質(zhì)損傷與認(rèn)知功能障礙和抑郁等致殘性MS癥狀有關(guān)。”他與約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后研究員Saumitra Singh共同撰寫(xiě)了這項(xiàng)研究。“腦膜炎癥似乎是皮層灰質(zhì)病理的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，但由于缺乏空間解析數(shù)據(jù)(即關(guān)于腦膜炎癥與潛在腦組織之間解剖關(guān)系的關(guān)鍵信息)，以公正的方式描述其機(jī)制的嘗試受到了限制。我們開(kāi)始確定腦膜和周?chē)屹|(zhì)的基因活動(dòng)模式，同時(shí)保留這些細(xì)胞在大腦中的位置。”

Gadani, Singh和他的同事們使用了一種叫做空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的方法，通過(guò)測(cè)量組織中的基因活動(dòng)模式，然后將這些信息拼湊在一起，顯示出原始位置的基因活動(dòng)模式。他們首先測(cè)量了多發(fā)性硬化癥小鼠模型中發(fā)炎腦膜和健康小鼠腦膜中的基因活性，然后將其與兩組小鼠周?chē)屹|(zhì)中的基因表達(dá)進(jìn)行比較。

正如研究小組所料，他們發(fā)現(xiàn)與免疫細(xì)胞和途徑、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及被稱(chēng)為小膠質(zhì)細(xì)胞的腦特異性免疫細(xì)胞的激活相關(guān)的基因表達(dá)增加(上調(diào))。為了進(jìn)一步了解這種基因活動(dòng)與腦膜區(qū)域的接近程度，他們分析了從腦膜到丘腦的基因活動(dòng)模式。所有基因組的活性都隨著與炎癥腦膜區(qū)距離的增加而下降。然而，一些基因表現(xiàn)出更緩慢的下降，尤其是那些與免疫過(guò)程有關(guān)的基因，如抗原處理和遞呈。這表明一些促炎基因的上調(diào)已經(jīng)從腦膜區(qū)域溢出到灰質(zhì)中。

“這是一項(xiàng)研究首次利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)描述了腦膜炎癥和灰質(zhì)損傷的小鼠模型，”共同第一作者Saumitra Singh說(shuō)。“我們已經(jīng)從我們的工作中提供了一個(gè)公開(kāi)可用的數(shù)據(jù)集，我們希望其他人可以在未來(lái)的研究中使用。”

本研究的一個(gè)局限性是空間分辨率可能不足以確定地區(qū)分腦膜和周?chē)幕屹|(zhì)。此外，雖然作者使用的小鼠模型代表了多發(fā)性硬化癥的許多病理特征，但它并不能完全代表人類(lèi)疾病，并且該分析沒(méi)有考慮多發(fā)性硬化癥發(fā)展的不同時(shí)間點(diǎn)。盡管如此，作者說(shuō)他們的發(fā)現(xiàn)可以為未來(lái)使用人類(lèi)樣本的研究鋪平道路。

“我們的研究結(jié)果揭示了灰質(zhì)損傷發(fā)展的幾種候選途徑。未來(lái)的工作應(yīng)該集中在人類(lèi)樣本的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)上，由于技術(shù)的進(jìn)步，這現(xiàn)在變得更加可行，”約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)副教授、通訊作者Pavan Bhargava總結(jié)道。

文章參考：

Sachin P. Gadani, Saumitra Singh, Sophia Kim, Matthew D. Smith, Peter A. Calabresi, Pavan Bhargava. Spatial Transcriptomics of Meningeal Inflammation Reveals Variable Penetrance of Inflammatory Gene Signatures into Adjacent Brain Parenchyma. eLife, 2023