多發(fā)性硬化是一種自身免疫性疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦、神經(jīng)和脊髓。其癥狀包括運(yùn)動障礙、感覺障礙、疲勞、視力問題等，嚴(yán)重時會對患者的生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響。然而，多發(fā)性硬化的病因至今尚未完全明確，目前學(xué)界主要認(rèn)為其發(fā)病可能受到基因、環(huán)境、免疫等多種因素的共同影響。

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針對多發(fā)性硬化的研究表明，這種疾病可能與一些基因有關(guān)。例如HLA-DRB1、IL2RA等基因與多發(fā)性硬化的關(guān)聯(lián)性經(jīng)過了大量的研究確認(rèn)。除此之外，一些新近的研究也表明，基因突變可能與多發(fā)性硬化的發(fā)病有關(guān)。這些基因突變不僅可能是患者遺傳性的，也有可能是后天因素造成的。

6月28日，耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)表在《Nature 》雜志上的這項新研究首次發(fā)現(xiàn)了一種增加疾病嚴(yán)重程度的基因變異，作者說，這一進(jìn)步為理解并最終對抗這種進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥邁出了關(guān)鍵一步。

耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授、免疫生物學(xué)教授David Hafler博士說:“雖然我們已經(jīng)確定了與多發(fā)性硬化癥發(fā)病風(fēng)險相關(guān)的主要免疫基因變異，但這是第一次確定與多發(fā)性硬化癥神經(jīng)退行性方面相關(guān)的神經(jīng)元基因變異。”

這項工作是由來自世界各地的70多個機(jī)構(gòu)組成的國際MS遺傳學(xué)聯(lián)盟(IMSGC)的大型國際合作的結(jié)果。哈弗勒是IMSGC的聯(lián)合創(chuàng)始人。先前的研究表明，MS的易感性或風(fēng)險在很大程度上源于免疫系統(tǒng)的功能障礙。其中一些功能障礙是可以治療的，可以減緩疾病的進(jìn)展。

但是“這些風(fēng)險因素并不能解釋為什么在診斷10年后，一些多發(fā)性硬化癥患者坐在輪椅上，而另一些人繼續(xù)跑馬拉松，”加州大學(xué)舊金山分校的神經(jīng)學(xué)教授、該研究的資深作者之一Sergio Baranzini說。

在這項新研究的第一部分，研究人員結(jié)合了來自12000多名多發(fā)性硬化癥患者的數(shù)據(jù)，完成了一項全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)，這是一種利用統(tǒng)計學(xué)仔細(xì)地將遺傳變異與特定特征聯(lián)系起來的研究方法。在這種情況下，感興趣的特征與多發(fā)性硬化癥的嚴(yán)重程度有關(guān)，包括每個人從診斷到某種程度的殘疾所需的年份。

在篩選了700多萬個基因變異后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個與疾病進(jìn)展更快相關(guān)的基因。這種變異位于兩個先前與多發(fā)性硬化癥沒有關(guān)聯(lián)的基因之間，分別是DYSF和ZNF638。

他們發(fā)現(xiàn)，有兩個基因變體副本的MS患者，位于兩個幫助修復(fù)受損細(xì)胞的基因和一個幫助控制病毒感染的基因附近，經(jīng)歷了更快的疾病進(jìn)展。變異的位置提示了加速進(jìn)展的可能機(jī)制。

Baranzini說:“從父母雙方那里繼承這種基因變異，使孩子需要助行器的時間提前了近四年。”

“這些基因通常活躍在大腦和脊髓中，而不是免疫系統(tǒng)中，”蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所的神經(jīng)學(xué)助理教授、該研究的主要作者Adil Harroud說。“我們的研究結(jié)果表明，神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)能力和修復(fù)能力決定了多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展過程，我們應(yīng)該關(guān)注人類生物學(xué)的這些部分，以獲得更好的治療方法。”

這些發(fā)現(xiàn)給該領(lǐng)域提供了解決多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)系統(tǒng)成分的第一個重要線索。

為了證實(shí)他們的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們調(diào)查了近1萬名多發(fā)性硬化癥患者的遺傳學(xué)。他們再次發(fā)現(xiàn)，那些擁有兩個變體副本的人變得更快。

Harroud說:“這給了我們一個開發(fā)新藥的新機(jī)會，可以幫助所有患有多發(fā)性硬化癥的人保持健康。”

這項工作得到了國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所(隸屬于美國國立衛(wèi)生研究院)、歐盟地平線2020研究和創(chuàng)新資助計劃以及加拿大多發(fā)性硬化癥協(xié)會的部分資助。Hafler是耶魯癌癥中心癌癥免疫學(xué)研究項目的成員。