早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指40歲之前卵巢功能減退，表現(xiàn)為月經(jīng)異常、FSH水平升高、雌激素波動(dòng)性下降。POI  的發(fā)病率為1-5%。POI病因多樣，部分患者因遺傳異常導(dǎo)致，包括X染色體異常或X染色體單基因遺傳病、常染色體基因異常及各種遺傳綜合征的伴隨癥狀。

最近一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)性卵巢功能不全并不是單基因遺傳病。英國(guó)埃克塞特大學(xué)和劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員將這項(xiàng)研究發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。他們系統(tǒng)評(píng)估了這些變異的滲透性，發(fā)現(xiàn)攜帶基因變異的幾乎所有女性實(shí)際上都是在40歲以后才進(jìn)入絕經(jīng)期。

共同通訊作者、埃克塞特大學(xué)醫(yī)學(xué)院的人類遺傳學(xué)教授Anna Murray稱：“多名過(guò)早絕經(jīng)的女性存在特定的基因變異，因此人們假設(shè)它們引起了這種疾病。然而，我們的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因變異也存在于絕經(jīng)年齡正常的女性中，因此在很多情況下，這種關(guān)聯(lián)只是巧合。”

Murray指出，POI相關(guān)基因的很多信息都來(lái)自小鼠研究或小型人類隊(duì)列。“沒(méi)有人在大型隊(duì)列中研究過(guò)這些變異是如何引起疾病的，”她說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，Murray及其同事分析了英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank）中超過(guò)10萬(wàn)名女性的外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)，其中2,231名（1.14%）報(bào)告在40歲之前絕經(jīng)。

他們發(fā)現(xiàn)，以前報(bào)道的POI基因變異的幾乎所有雜合拷貝都可以在生殖健康的女性中找到。

此外，盡管他們實(shí)驗(yàn)室之前發(fā)現(xiàn)，ZNF518A的雜合性功能缺失（LOF）對(duì)絕經(jīng)時(shí)間有很大影響，但這項(xiàng)研究沒(méi)有證實(shí)這些結(jié)果。新的研究表明，ZNF518A LOF攜帶者的絕經(jīng)時(shí)間只比非攜帶者早六年，且只有12%的攜帶者經(jīng)歷了POI。

Murray認(rèn)為，這些結(jié)果表明，目前對(duì)POI進(jìn)行基因診斷的方式可能存在誤區(qū)，并且有可能錯(cuò)誤暗示親屬也存在風(fēng)險(xiǎn)。“現(xiàn)在看來(lái)，過(guò)早絕經(jīng)可能受到多個(gè)基因的變異以及非遺傳因素的組合影響，”她說(shuō)。

Murray表示，下一步他們打算在不同種族的女性中開(kāi)展類似的研究。

同時(shí)，作者寫(xiě)道，在開(kāi)發(fā)新的診斷方法時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到POI的遺傳復(fù)雜性，以便盡量減少誤診和不恰當(dāng)?shù)倪z傳咨詢。

原文檢索：

Shekari, S., Stankovic, S., Gardner, E.J. et al. Penetrance of pathogenic genetic variants associated with premature ovarian insufficiency. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02405-5