2023年10月12日，來自中國科學(xué)院動物研究所劉光慧、曲靜以及北京基因組研究所張維綺、任捷研究組合作在《細胞—干細胞》發(fā)表了標(biāo)題為“Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation.”的研究成果，利用衰老細胞的全基因組CRISPR激活篩選揭示了SOX5作為年輕化的驅(qū)動因素和治療靶點。

研究人員使用類早衰綜合征的人間充質(zhì)前體細胞(hMPC)模型進行了全基因組CRISPR激活(CRISPRa)篩選。研究人員評估了其激活拮抗細胞衰老的靶標(biāo)，其中SOX5表現(xiàn)優(yōu)于其他靶標(biāo)。通過解碼由過表達SOX5重塑的表觀基因組景觀，他們發(fā)現(xiàn)了它在重置包括HMGB2在內(nèi)的老年保護基因的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)中的作用。機制上，SOX5結(jié)合提高HMGB2的增強子活性，增加H3K27ac和H3K4me1的水平，提高HMGB2的表達，從而促進年輕化。

研究示意圖

此外，用攜帶SOX5或HMGB2的慢病毒進行基因治療可以使老年小鼠的軟骨恢復(fù)活力并減輕骨關(guān)節(jié)炎。研究人員的研究生成了一個全面的返老還老劑列表，明確指出SOX5是體外和體內(nèi)返老還衰的有力驅(qū)動因素。

研究人員表示，他們對細胞衰老的分子基礎(chǔ)的理解仍然不完整，這限制了通過預(yù)防干細胞衰老來改善年齡相關(guān)病理的策略的發(fā)展。基于SOX5過表達的“基因療法”可以延緩小鼠關(guān)節(jié)衰老，促進關(guān)節(jié)軟骨再生并改善骨關(guān)節(jié)炎癥狀。這為人類衰老相關(guān)疾病的防治提供了新的研究方向。

附：英文原文

Yaobin Jing, Xiaoyu Jiang, Qianzhao Ji et al, Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation. DOI: 10.1016/j.stem.2023.09.007. Cell Stem Cell：最新IF：25.269