2023年10月13號，來自加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心的一個研究小組合作在雜志《Cell Death and Differentiation》上發(fā)表了標(biāo)題為“Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer 。”的研究成果，已經(jīng)確定了CD95受體上一個關(guān)鍵的表位（一個可以激活較大蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)部分），它可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這種觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡的新能力可能為改善癌癥治療打開大門。

CD95受體，也稱為Fas，被稱為死亡受體。這些蛋白質(zhì)受體位于細(xì)胞膜上。當(dāng)被激活時，它們會釋放一個信號，導(dǎo)致細(xì)胞自我毀滅。調(diào)節(jié)Fas也可能將嵌合抗原受體（CAR) t細(xì)胞治療的益處擴(kuò)展到卵巢癌等實(shí)體腫瘤。

CD95受體的關(guān)鍵表位發(fā)現(xiàn)：改進(jìn)癌癥治療的新希望

CD95受體，也被稱為Fas，是一種死亡受體，位于細(xì)胞膜上。當(dāng)CD95受體被激活時，它會釋放出導(dǎo)致細(xì)胞自毀的信號，從而觸發(fā)細(xì)胞程序性死亡。研究人員在CD95受體上找到了細(xì)胞毒性Fas信號以及CAR-T抗腫瘤功能的最關(guān)鍵表位。這一發(fā)現(xiàn)為癌癥治療提供了新的治療途徑。特別是在遺傳異質(zhì)性腫瘤中，F(xiàn)as信號被證明是CAR-T成功的基礎(chǔ)。遺傳異質(zhì)性腫瘤混合了不同類型的細(xì)胞，對治療的反應(yīng)可能不同。因此，激活Fas可能會摧毀癌細(xì)胞，并提高CAR-T的療效，這是一種潛在的對抗腫瘤的雙重打擊方法。

“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒性Fas信號最關(guān)鍵的表位，以及CAR -t細(xì)胞旁觀者抗腫瘤功能，一直以來針對這種受體的努力都沒有成功。但現(xiàn)在已經(jīng)確定了這個表位，可能會有一條治療途徑來靶向腫瘤中的Fas。

抗原陽性腫瘤細(xì)胞（藍(lán)色，左）是CAR - T細(xì)胞（淺紅色）的直接靶標(biāo)，因?yàn)樗鼈兙哂懈哂H和力的抗體－抗原接觸。

抗原陰性的腫瘤細(xì)胞（淺金色，右）被FAS介導(dǎo)的“旁觀者”殺傷殺死。預(yù)計(jì)高FAS表達(dá)的癌癥患者對免疫療法的反應(yīng)明顯更好。

尋找更好的癌癥治療方法

癌癥通常通過手術(shù)、化療和放療來治療。這些治療最初可能有效，但在某些情況下，治療抵抗性癌癥經(jīng)常復(fù)發(fā)。免疫療法，如基于CAR - t細(xì)胞的免疫療法和免疫檢查點(diǎn)受體分子激活抗體，已經(jīng)顯示出打破這種循環(huán)的巨大希望。但它們只能幫助極少數(shù)患者，尤其是卵巢癌、三陰性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等實(shí)體腫瘤患者。

T細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞。CAR - T細(xì)胞療法包括通過將患者的T細(xì)胞移植到特定的腫瘤靶向抗體上來攻擊腫瘤。這些經(jīng)過改造的T細(xì)胞在白血病和其他血癌中顯示出療效，但在對抗實(shí)體瘤方面卻屢屢失敗。原因是腫瘤微環(huán)境善于阻止T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。這些通常被稱為冷腫瘤，因?yàn)槊庖呒?xì)胞根本無法穿透微環(huán)境來提供治療效果，如果免疫受體和T細(xì)胞不能接近腫瘤細(xì)胞，那么我們設(shè)計(jì)的免疫受體活化抗體和T細(xì)胞再好也沒用。因此需要創(chuàng)造空間，讓T細(xì)胞可以滲透。

死亡受體的作用正如其名字所暗示的那樣——當(dāng)它們成為目標(biāo)時，它們會觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡。它們提供了一種潛在的解決方案，可以同時殺死腫瘤細(xì)胞，并為更有效的免疫療法和CAR - t細(xì)胞療法鋪平道路。

開發(fā)提高死亡受體活性的藥物可能是對抗腫瘤的重要武器。然而，盡管制藥公司針對死亡受體-5取得了一些成功，但還沒有Fas激動劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。這些發(fā)現(xiàn)可能會改變這一點(diǎn)。

正確的目標(biāo)

雖然Fas在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中起著至關(guān)重要的作用，但Tushir-Singh和他的同事們知道，如果他們找到正確的表位，他們可能能夠選擇性地靶向癌細(xì)胞。在確定了這種特異性表位之后，他和其他研究人員現(xiàn)在可以設(shè)計(jì)出一種新的抗體，選擇性地結(jié)合并激活Fas，從而潛在地特異性地破壞腫瘤細(xì)胞。

動物模型和人類臨床試驗(yàn)的其他研究表明，F(xiàn)as信號是CAR - T成功的基礎(chǔ)，特別是在遺傳異質(zhì)性的腫瘤中。基因異質(zhì)性腫瘤是由不同細(xì)胞類型混合而成，對治療的反應(yīng)也不同。

Fas激動劑可以產(chǎn)生CAR-T旁觀者效應(yīng)，這種療法可以摧毀缺乏靶向腫瘤抗體所要攻擊的分子的癌細(xì)胞。換句話說，激活Fas可能會破壞癌細(xì)胞并提高CAR - T的功效，這是對抗腫瘤的潛在組合拳。

事實(shí)上，該研究表明，具有Fas受體表位突變版本的腫瘤對CAR - T完全沒有反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致新的測試，以確定哪些患者將從CAR - t細(xì)胞免疫療法中獲益最多。

“在考慮給病人進(jìn)行CAR - T治療之前，我們應(yīng)該了解病人的Fas狀態(tài)——尤其是發(fā)現(xiàn)的表位周圍的突變，”Tushir-Singh說。“這是CAR - T療法旁觀者治療效果的決定性標(biāo)志。但最重要的是，這為開發(fā)激活Fas、選擇性殺死腫瘤細(xì)胞的抗體奠定了基礎(chǔ)，并有可能支持CAR - t細(xì)胞治療實(shí)體瘤。”

文章來源：

文章標(biāo)題：Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer，Cell Death and Differentiation，https://www.nature.com/articles/s41418-023-01229-7