細(xì)菌耐藥性問題已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域最大威脅之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，這一問題如果得不到妥善解決，到2050年每年將導(dǎo)致全球約1000萬人死亡。

目前，在細(xì)菌耐藥性方面，科學(xué)家有了新的發(fā)現(xiàn)，貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine)的一組研究人員在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上報告了一種藥物，在實驗室培養(yǎng)和動物模型中，這種藥物顯著降低了細(xì)菌產(chǎn)生抗生素耐藥性的能力，這可能會延長抗生素的有效性。這種藥物被稱為dequalinium chloride (DEQ)，是一種減緩進(jìn)化藥物的概念驗證。

貝勒大學(xué)分子與人類遺傳學(xué)、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、分子病毒學(xué)與微生物學(xué)教授Susan M. Rosenberg博士說:“大多數(shù)細(xì)菌感染患者在完成抗生素治療后病情有所好轉(zhuǎn)，但也有許多病例患者病情下降，因為細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生了耐藥性，然后抗生素就不能再殺死細(xì)菌了。”她也是貝勒大學(xué)丹·鄧肯綜合癌癥中心(DLDCCC)的項目負(fù)責(zé)人。

在這項研究中，羅森伯格和她的同事們尋找可以防止或減緩大腸桿菌在暴露于第三種抗生素環(huán)丙沙星(cipro)時對兩種抗生素產(chǎn)生耐藥性的藥物，環(huán)丙沙星是美國第二大處方抗生素，也是一種與高細(xì)菌耐藥率相關(guān)的抗生素。

這種耐藥性是由細(xì)菌在感染期間發(fā)生的新基因突變引起的。研究小組發(fā)現(xiàn)，DEQ藥物降低了細(xì)菌中新突變形成的速度。

羅森博格實驗室之前的研究表明，實驗室中接觸環(huán)丙沙星的細(xì)菌培養(yǎng)會提高突變率。他們發(fā)現(xiàn)了一個由細(xì)菌應(yīng)激反應(yīng)啟動的突變“程序”。應(yīng)激反應(yīng)是一種基因程序，它指示細(xì)胞在壓力下增加保護(hù)性分子的產(chǎn)生，包括來自低濃度環(huán)丙沙星的壓力。低濃度發(fā)生在抗生素治療的開始和結(jié)束，如果錯過劑量。

羅森博格小組和許多其他實驗室已經(jīng)證明，同樣的應(yīng)激反應(yīng)也會增加基因突變的能力。其中一些突變可以產(chǎn)生對環(huán)丙沙星的耐藥性，而另一些突變可以產(chǎn)生對尚未遇到的抗生素的耐藥性。由應(yīng)激反應(yīng)啟動的產(chǎn)生突變的過程被稱為應(yīng)激誘導(dǎo)突變機(jī)制。

具有抗生素抗性突變的細(xì)菌可以在環(huán)丙沙星存在的情況下維持感染。這項研究首次表明，在用環(huán)丙沙星治療的動物感染中，細(xì)菌激活了一種已知的應(yīng)激誘導(dǎo)的基因突變過程。環(huán)丙沙星耐藥主要是由于細(xì)菌在臨床和實驗室中發(fā)生了新的突變，而不是從其他細(xì)菌那里獲得了賦予抗生素耐藥性的基因。

為了防止抗生素耐藥性的發(fā)展，研究人員篩選了1120種被批準(zhǔn)用于人類的藥物，因為它們能夠降低主要細(xì)菌的應(yīng)激反應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)這種反應(yīng)可以對抗耐藥性突變的出現(xiàn)。此外，與直覺相反的是，他們想要一種不會減緩細(xì)菌增殖的“隱形”藥物，這將賦予任何抵抗減緩?fù)蛔兯幬锉旧淼募?xì)菌突變體生長優(yōu)勢。也就是說，不是抗生素本身的藥物。

第一作者、羅森伯格實驗室的博士后Yin Zhai說，“我們發(fā)現(xiàn)DEQ滿足了這兩個要求。與環(huán)丙沙芬一起服用，DEQ減少了在實驗室培養(yǎng)和感染動物模型中產(chǎn)生抗生素耐藥性的突變的發(fā)展，細(xì)菌對DEQ沒有產(chǎn)生耐藥性，”“此外，我們在低DEQ濃度下實現(xiàn)了這種突變減緩效果，這對患者很有希望。未來的臨床試驗需要評估DEQ減緩患者細(xì)菌抗生素耐藥性的能力。”

這項工作的其他貢獻(xiàn)者包括John P. Pribis, Sean W. Dooling, Libertad Garcia-Villada, P.J. Minnick，夏軍，劉晶晶，梅倩，Devon M. Fitzgerald, Christophe Herman, P.J. Hastings和Mauro Costa-Mattioli。作者隸屬于以下一個或多個機(jī)構(gòu):貝勒醫(yī)學(xué)院、丹·鄧肯綜合癌癥中心和萊斯大學(xué)。

這項工作得到了NIH主任先鋒獎DP1-AI52073和DP1-AG072751, NIH資助R35-GM122598和R01-CA250905, P30-AI036211, P30-CA125123和S10-RR024574, Dan L Duncan綜合癌癥中心和John S. Dunn墨西哥灣沿岸化學(xué)基因組學(xué)聯(lián)盟的支持。內(nèi)布拉斯加州LB595和LB692以及NIH/NIEHS R00ES033259獎提供了進(jìn)一步的支持。

文獻(xiàn)參考：

Yin Zhai, John P. Pribis, Sean W. Dooling, Libertad Garcia-Villada, P.J. Minnick, Jun Xia, Jingjing Liu, Qian Mei, Devon M. Fitzgerald, Christophe Herman, P.J. Hastings, Mauro Costa-Mattioli, Susan M. Rosenberg. Drugging evolution of antibiotic resistance at a regulatory network hub. Science Advances, 2023; 9 (25) DOI: 10.1126/sciadv.adg0188