帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。

       目前治療帕金森癥非常有效的一種方法是口服多巴。多巴可以穿過血腦屏障，并在神經(jīng)元中轉(zhuǎn)化為多巴胺。但是這種方法也不是完全安全的，相關(guān)研究表明，由于多巴的半衰期短，多巴給藥會(huì)導(dǎo)致多巴的生理濃度大幅波動(dòng)，進(jìn)而誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙。

       帕金森癥中神經(jīng)元的變性伴隨著酪氨酸羥化酶的失活。酪氨酸羥化酶是催化兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)合成的限速酶，負(fù)責(zé)催化酪氨酸轉(zhuǎn)化為多巴。

       目前，福州大學(xué)盧春華教授、楊黃浩教授的一個(gè)團(tuán)隊(duì)，以帕金森癥中神經(jīng)元的變性伴隨著酪氨酸羥化酶的失活這個(gè)切入點(diǎn)，設(shè)計(jì)了一種響應(yīng)性人工酶以實(shí)現(xiàn)退變神經(jīng)元特異性多巴生成。

       該研究團(tuán)隊(duì)探索了Fe3O4納米顆粒催化酪氨酸羥基化的反應(yīng)過程，并證實(shí)了產(chǎn)物多巴的穩(wěn)定存在（見下圖）。之后，為了提升Fe3O4納米顆粒在細(xì)胞內(nèi)分子擁擠環(huán)境中的催化效率和選擇性，研究團(tuán)隊(duì)將酪氨酸適配體與Fe3O4納米顆粒共價(jià)連接，構(gòu)建了基于適配體的人工酶。其中，酪氨酸適配體作為底物結(jié)合位點(diǎn)，將酪氨酸富集在人工酶周圍以增加局部濃度；Fe3O4納米顆粒作為催化活性中心，催化富集的酪氨酸羥基化以高效生成多巴（見下圖）。

圖:人工酶的催化機(jī)理及其帕金森癥治療原理

       結(jié)合帕金森癥的病理特征，研究團(tuán)隊(duì)引入一條封閉鏈與酪氨酸適配體雜交，構(gòu)建了基于功能核酸的響應(yīng)性人工酶。其中，酪氨酸適配體處于雙鏈狀態(tài)，使人工酶表現(xiàn)較低的催化效率，從而避免多巴生成對(duì)外周組織的副作用。封閉鏈包含轉(zhuǎn)鐵蛋白受體適配體區(qū)域和反義寡核苷酸區(qū)域。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體適配體使人工酶可以通過受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)穿過血腦屏障并進(jìn)入退變神經(jīng)元。在退變神經(jīng)元中過度表達(dá)的α-突觸核蛋白mRNA的鏈置換反應(yīng)下，人工酶的功能核酸結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。其封閉鏈與α-突觸核蛋白mRNA結(jié)合以發(fā)揮熒光成像和反義寡核苷酸治療功能，其酪氨酸適配體則恢復(fù)構(gòu)象，使人工酶轉(zhuǎn)變?yōu)楦叽呋钚缘臓顟B(tài)，在神經(jīng)元中催化多巴的原位生成。

       該響應(yīng)性人工酶在小鼠模型中表現(xiàn)出了較好的熒光成像和協(xié)同治療效果，有效緩解了帕金森癥小鼠的運(yùn)動(dòng)癥狀和記憶缺陷。相較于常規(guī)的多巴給藥方式，這種基于人工酶的治療策略表現(xiàn)出更長久持續(xù)的多巴供應(yīng)，有望發(fā)展為更理想的帕金森癥治療方案。

       相關(guān)文獻(xiàn)：

       In situ continuous Dopa supply by responsive artificial enzyme for the treatment of Parkinson’s disease

       Xiao Fang, Meng Yuan, Fang Zhao, Aoling Yu, Qianying Lin, Shiqing Li, Huichen Li, Xinyang Wang, Yanbin Yu, Xin Wang, Qitian Lin, Chunhua Lu & Huanghao Yang 

       Nat. Commun., 2023, 14, 2661, DOI: 10.1038/s41467-023-38323-w