早前，瑞典隆德大學(xué)和瓦倫堡神經(jīng)科學(xué)中心一項(xiàng)關(guān)于腦部炎癥的早期研究顯示，炎癥引起的神經(jīng)退化涉及到大腦常駐免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的促炎因子并特異性地?fù)p害了新生海馬神經(jīng)元的存活。研究表明，腦部炎癥在抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏病和阿爾茨海默病等高發(fā)和影響較大的腦部疾病的病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用。

在帕金森氏癥中，越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)炎癥對(duì)大腦發(fā)病至關(guān)重要。但是，駐留在大腦中的哪組免疫細(xì)胞指導(dǎo)這種炎癥反應(yīng)呢?

在《自然通訊》上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，伯明翰阿拉巴馬大學(xué)的Ashley Harms博士及其同事使用帕金森病的小鼠模型表明，邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞-而不是小膠質(zhì)細(xì)胞-介導(dǎo)大腦中的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。在帕金森氏癥小鼠模型中，神經(jīng)炎癥已經(jīng)被證明會(huì)加劇神經(jīng)退化。

在人類中，α -突觸核蛋白的異常積累會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的大腦神經(jīng)元的喪失。小鼠模型——人類-突觸核蛋白在多巴胺能神經(jīng)元中過量產(chǎn)生——復(fù)制了許多在人類疾病中看到的炎癥特征。

小膠質(zhì)細(xì)胞和邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞(BAMs)是存在于大腦中的巨噬細(xì)胞免疫細(xì)胞的兩個(gè)特定亞群。它們也被稱為中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞(CRMs)。巨噬細(xì)胞是一種白細(xì)胞，可以吞噬和消化“外來”病原體，如癌細(xì)胞和細(xì)菌。然后，它們通過在巨噬細(xì)胞表面呈現(xiàn)來自病原體的蛋白質(zhì)片段(即抗原)，在刺激大規(guī)模防御的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。對(duì)免疫反應(yīng)升級(jí)至關(guān)重要的T細(xì)胞在與這些抗原相互作用時(shí)被激活。抗原通過一種叫做MHCII的載體蛋白呈現(xiàn)在巨噬細(xì)胞上。

先前的研究表明，MHCII在帕金森病的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退化中起著關(guān)鍵作用。然而，對(duì)呈遞抗原的特定細(xì)胞的鑒定仍然是難以捉摸的。UAB的研究人員表明，在小鼠模型中，從包括小膠質(zhì)細(xì)胞和bam在內(nèi)的CRMs中刪除MHCII對(duì)多巴胺能細(xì)胞損失具有神經(jīng)保護(hù)作用，這意味著CRMs特異性的抗原呈遞對(duì)于α -突觸核蛋白誘導(dǎo)的炎癥和隨后的神經(jīng)退化至關(guān)重要。

然而，Harms及其同事驚訝地發(fā)現(xiàn)，在小膠質(zhì)細(xì)胞中特異性地刪除MHCII并沒有導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的減少。因此，他們推斷，一些其他的非小膠質(zhì)細(xì)胞亞群必須向CD4+ T細(xì)胞呈遞α -突觸核蛋白抗原，從而產(chǎn)生神經(jīng)炎癥和外周免疫細(xì)胞從中樞神經(jīng)系統(tǒng)外浸潤(rùn)到大腦。

與小膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)相反，他們發(fā)現(xiàn)BAMs的特異性消耗減少了多種神經(jīng)炎癥指標(biāo)。“總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，BAMs，而不是小膠質(zhì)細(xì)胞，是外周免疫細(xì)胞募集到腦實(shí)質(zhì)和抗原再刺激所必需的，這是一個(gè)負(fù)責(zé)α -突觸核蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變的過程，”UAB神經(jīng)學(xué)系副教授Harms說。

UAB的研究人員還表明，α -突觸核蛋白過表達(dá)促使CRMs轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊∠嚓P(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞和疾病激活的bam，這是通過細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)和吞噬等功能的特定基因激活模式確定的。這種激活類似于先前在阿爾茨海默病和肌萎縮側(cè)索硬化癥中發(fā)現(xiàn)的活化的crm。

除了獨(dú)特的損傷相關(guān)激活狀態(tài)外，α -突觸核蛋白的表達(dá)還導(dǎo)致了bam數(shù)量的增加。

最后，研究人員試圖通過比較死后帕金森病中腦樣本和對(duì)照中腦樣本，將小鼠的發(fā)現(xiàn)與人類帕金森病聯(lián)系起來。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，帕金森病患者的BAMs附近的T細(xì)胞群(CD4+和CD8+ T細(xì)胞)的百分比明顯更高。哈姆斯說:“這反映了我們?cè)谂两鹕⌒∈竽Ｐ椭锌吹降那闆r，表明疾病相關(guān)的相互作用與在小鼠中觀察到的相似。”

Harms說:“這些發(fā)現(xiàn)改變了我們對(duì)神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)炎癥機(jī)制的經(jīng)典理解，因?yàn)樗鼈儼凳玖薆AMs在免疫細(xì)胞募集、II類抗原呈遞和T細(xì)胞浸潤(rùn)中的獨(dú)特和非冗余功能。”“研究結(jié)果指出了BAMs在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，并強(qiáng)調(diào)了在神經(jīng)退行性疾病中對(duì)BAMs進(jìn)行疾病修飾性治療的必要性。”

bam被稱為“邊界相關(guān)”，因?yàn)樗鼈冊(cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)邊界的血管附近被發(fā)現(xiàn)。

文章標(biāo)題

Border-associated macrophages mediate the neuroinflammatory response in an alpha-synuclein model of Parkinson disease