阿片類止痛片是從阿片（罌粟）中提取的生物堿及體內(nèi)外的衍生物，與中樞特異性受體相互作用，能緩解疼痛，產(chǎn)生幸福感。大劑量可導(dǎo)致木僵、昏迷和呼吸抑制。

研究人員一直在爭(zhēng)分奪秒開發(fā)更安全的止痛藥物，他們以一種名為kappa阿片受體的特定阿片受體為目標(biāo)，這種受體只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而不像其他阿片受體那樣存在于身體的其他部位。先前的研究表明，這些藥物可能不會(huì)因過量而導(dǎo)致成癮或死亡，但目前已知的針對(duì)這些kappa阿片受體的藥物有其自身的一系列不可接受的副作用，包括抑郁和精神病。

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院和華盛頓大學(xué)的研究人員繪制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性kappa阿片受體的3D結(jié)構(gòu)，并找出了它與其他阿片受體的不同之處，這是最終開發(fā)出沒有這些副作用的新一波kappa阿片受體藥物的第一步。在這項(xiàng)新研究中，他們發(fā)現(xiàn)了是什么指示kappa阿片受體改變其形狀，這種形狀與阿片藥物獨(dú)特地結(jié)合在一起，就像一把鎖上了一把特定的鑰匙。

《自然》雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。

除了緩解疼痛，阿片受體還參與從感知味覺和嗅覺到消化和呼吸的一切，以及對(duì)許多身體激素的反應(yīng)。阿片受體影響人體諸多功能的方式是通過與七種細(xì)胞活性蛋白中的一種起作用，這種蛋白被稱為G-α 蛋白，每一種都有助于使它們?cè)诩?xì)胞中抑制的功能特殊化。

“了解這些藥物如何與阿片受體相互作用，并清楚地了解這種分子快照，對(duì)于讓研究人員開發(fā)更有效的止痛藥至關(guān)重要。這需要一種與正確類型的阿片受體結(jié)合的藥物，比如中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片受體，以減輕疼痛，而不是在腸道中相互作用，導(dǎo)致便秘等副作用，此外，這些下一代藥物將需要在設(shè)計(jì)時(shí)考慮到適當(dāng)?shù)腉-α蛋白，因?yàn)檫@將有助于通過確定阿片受體的特定形狀來精確定位和細(xì)胞功能，因此藥物只會(huì)減輕疼痛而不會(huì)影響其他身體功能。”該研究的通訊作者Jonathan Fay博士說。

已知的 kappa 阿片受體藥物不會(huì)像傳統(tǒng)阿片類藥物那樣產(chǎn)生欣快感，因此這些 kappa 阿片受體藥物不易成癮。

在目前的研究中，研究人員使用低溫電子顯微鏡來可視化kappa阿片受體的結(jié)構(gòu)。他們首先需要快速冷凍這些受體，這些受體與兩種傳統(tǒng)G-α蛋白中的一種結(jié)合在致幻藥物上。然后，他們使用另一種藥物來觀察kappa阿片受體如何與另外兩種G-α蛋白相互作用;其中一種G-α蛋白只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，另一種用于檢測(cè)味覺和嗅覺。

研究人員將G蛋白描述為形狀像帶手柄和傘索的鏈鋸。當(dāng)與kappa阿片受體結(jié)合時(shí)，每個(gè)G蛋白的鏈鋸柄位置略有不同。這種位置的變化在決定kappa阿片受體的形狀以及哪種藥物與它結(jié)合得最好方面發(fā)揮了積極作用。這些發(fā)現(xiàn)最終可能會(huì)對(duì)新藥的設(shè)計(jì)產(chǎn)生影響。

馬里蘭大學(xué)巴爾的摩分校醫(yī)學(xué)事務(wù)副校長Mark T. Gladwin教授說:“研究人員在開發(fā)更安全的止痛藥方面面臨著巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)樗麄冃枰槍?duì)正確的阿片受體和適當(dāng)?shù)腉- α蛋白。像這樣的研究強(qiáng)化了我們新成立的Kahlert成癮醫(yī)學(xué)研究所的使命，該研究所旨在幫助開發(fā)下一代不易上癮的工程小分子藥物。

這項(xiàng)研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院的資助，來自美國國立普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(R35GM143061)和美國國立神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所(R01NS099341)。本研究使用的Titan X Pascal顯卡由NVIDIA捐贈(zèng)。

文章標(biāo)題

Ligand and G-protein selectivity in the κ-opioid receptor