2023年9月22日，來自美國索爾克生物研究所Gerald S. Shadel等研究人員合作在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了標(biāo)題為“Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity.”的研究成果，發(fā)現(xiàn)操縱線粒體電子流可增強(qiáng)腫瘤免疫原性。

一直以來，人們認(rèn)為癌細(xì)胞盡管仍然利用氧氣和糖來促進(jìn)線粒體代謝，但它們并不嚴(yán)重依賴線粒體。癌細(xì)胞以非常高的速率消耗葡萄糖，它們的糖酵解異常活躍，即使在氧氣充足的條件下，癌細(xì)胞糖酵解一樣活躍。這種癌細(xì)胞在有氧狀態(tài)下的糖酵解方式也被稱為“Warburg效應(yīng)”，這一假說一直主導(dǎo)著癌癥代謝領(lǐng)域，直到最近，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)線粒體實(shí)際上在腫瘤生長中發(fā)揮著多種重要作用。

研究人員表示，雖然腫瘤生長需要線粒體電子傳遞鏈（ETC），但啟動(dòng)電子流的守門員——復(fù)合物I（CI）和復(fù)合物II（CII）的相對(duì)貢獻(xiàn)仍不清楚。

研究人員報(bào)告了CII（而非CI）的缺失會(huì)通過增加抗原呈遞和T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷來減少黑色素瘤腫瘤的生長。這是由琥珀酸介導(dǎo)的主要組織相容性復(fù)合體-抗原加工和呈遞（MHC-APP）基因的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳激活所驅(qū)動(dòng)的，與干擾素信號(hào)無關(guān)。此外，敲除甲基化控制的J蛋白（MCJ）以促進(jìn)電子優(yōu)先通過CI進(jìn)入，證明了ETC重連的概念，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤反應(yīng)，而不會(huì)產(chǎn)生與非癌細(xì)胞線粒體呼吸總體減少相關(guān)的副作用。這些研究結(jié)果可能對(duì)MHC-APP表達(dá)減少的腫瘤具有治療潛力，而MHC-APP表達(dá)減少是癌癥免疫逃避的常見機(jī)制。

線粒體活動(dòng)決定了腫瘤被免疫系統(tǒng)識(shí)別的易感程度，對(duì)線粒體電子傳遞鏈的相對(duì)簡單的操作，就可以將逃逸免疫監(jiān)測的腫瘤轉(zhuǎn)化為對(duì)免疫系統(tǒng)攻擊高度敏感的腫瘤。 研究團(tuán)隊(duì)表示，該研究發(fā)現(xiàn)了一種新機(jī)制，通過這種機(jī)制，腫瘤細(xì)胞中的抗原呈遞受到調(diào)控，這一發(fā)現(xiàn)改變了我們對(duì)未來癌癥治療策略的看法。

文章來源

Kailash Chandra Mangalhara et al, Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity.DOI: abq1053，Science：最新IF：63.714