L1A：DR3 通路是免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域一個有前途的前沿，為各種自身免疫性疾病、炎癥性疾病和癌癥的新型治療干預(yù)提供了見解。本技術(shù)說明探討了 TL1A：DR3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜機制、其生理作用及其在臨床環(huán)境中的潛在應(yīng)用。通過闡明這條通路的復(fù)雜性，研究人員和臨床醫(yī)生可以利用其治療潛力來徹底改變免疫相關(guān)疾病的治療格局。

TL1A 和 DR3 的生物學(xué)

TL1A，也稱為血管內(nèi)皮生長抑制劑 （VEGI）-251 或 TNFSF15，是腫瘤壞死因子 （TNF） 超家族的成員。TL1A 及其受體死亡受體 3 （DR3），也稱為 APO-3、LARD、TRAMP 和 WSL-1，因其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用而受到關(guān)注。TL1A：DR3 通路是先天免疫和適應(yīng)性免疫之間串?dāng)_的關(guān)鍵介質(zhì)，影響免疫細(xì)胞活化、分化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

TL1A 表達(dá)為三聚體 II 型跨膜蛋白，隨后通過 TNF α轉(zhuǎn)換酶 （TACE） 等金屬蛋白酶的作用以可溶性蛋白的形式釋放。它與受體 DR3 結(jié)合，啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，最終產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)。多種途徑導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞凋亡或壞死。TL1A 結(jié)合通過 TNFR 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 （TRADD） 激活 DR3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，觸發(fā)銜接蛋白和激酶（如 TRAF2 和 RIP1）的募集，從而導(dǎo)致 NF-κB 和 AP-1 等轉(zhuǎn)錄因子的激活。隨后的基因表達(dá)改變驅(qū)動 T 細(xì)胞的增殖、促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和 T 輔助細(xì)胞亞群的分化。此外，TL1A：DR3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 （Treg） 的功能，進一步塑造免疫穩(wěn)態(tài)。或者，DR3 可以通過 Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域 （FADD） 發(fā)出信號，募集細(xì)胞質(zhì)分子 RIP1 和 RIP3，從而激活 caspase 通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死性凋亡。

圖 1.TL1A：DR3 的信號通路。改編自 Xu， WD， et.al.2022 （1）.

誘餌受體 3 （DcR3） 是 TNF 受體超家族的可溶性成員，通過充當(dāng)競爭性抑制劑、與 TL1A 結(jié)合并阻止其與功能性受體 DR3 相互作用來復(fù)雜地調(diào)節(jié) TL1A 生物學(xué)。通過這種機制，DcR3 有效抑制 TL1A 介導(dǎo)的信號通路，從而減弱免疫反應(yīng)，并有助于免疫調(diào)節(jié)和耐受。此外，DcR3 與自身免疫性疾病和癌癥的發(fā)病機制有關(guān)，其失調(diào)可能會破壞免疫穩(wěn)態(tài)并促進疾病進展。

TL1A：DR3 通路在各種生理環(huán)境中發(fā)揮多效性作用，包括免疫耐受、組織修復(fù)和宿主防御。在健康方面，它通過協(xié)調(diào)適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)來促進免疫監(jiān)視和感染的解決。然而，TL1A：DR3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和銀屑病等自身免疫性疾病的發(fā)病機制有關(guān)，突出了其在免疫介導(dǎo)性疾病中的重要性。

圖 2.TL1A 在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間架起橋梁，是自身免疫和炎癥病癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素，包括克羅恩病 （CD）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 （RA）、強直性脊柱炎 （AS）、原發(fā)性膽汁性肝硬化 （PBC）、哮喘和潰瘍性結(jié)腸炎 （UC）。改編自 Aiba， Y 和 Nakmura， M，2013 （2）。

治療意義

靶向 TL1A：DR3 通路對于減輕自身免疫和炎癥性疾病中的異常免疫反應(yīng)具有巨大的治療前景。主要使用抗體的旨在調(diào)節(jié) TL1A 活性或阻斷 DR3 信號傳導(dǎo)的藥物干預(yù)在臨床前研究和早期臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。與傳統(tǒng)免疫抑制療法相比，通過選擇性地操縱該通路，有可能恢復(fù)免疫平衡并改善疾病嚴(yán)重程度，提高特異性并減少不良反應(yīng)。

另一方面，使用 DR3 激動劑共刺激耗竭細(xì)胞在 T 細(xì)胞功能減弱的腫瘤環(huán)境中可能有益 （3）。雖然很明顯，阻斷免疫檢查點抑制劑相互作用（如 PD-1：PD-L1）可以恢復(fù) T 細(xì)胞功能，但可能需要其他策略來解決免疫檢查點阻斷治療失敗的情況。此外，免疫檢查點阻斷與 DR3 激動劑的組合可能比單獨使用單一療法更有效。

藥物發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新

BPS Bioscience 通過為 TL1A：DR3 通路的研究提供關(guān)鍵解決方案來支持藥物發(fā)現(xiàn)。

該細(xì)胞系是一種 TL1A 反應(yīng)性 DR3/NF-κB 熒光素酶報告基因 Jurkat 細(xì)胞系，在 NF-κB 反應(yīng)元件的控制下表達(dá)螢火蟲熒光素酶，具有穩(wěn)定的人 DR3 表達(dá)。螢火蟲熒光素酶報告基因的表達(dá)由位于最小 TATA 啟動子上游的 NF-κB 反應(yīng)元件驅(qū)動。可以通過測量熒光素酶活性來監(jiān)測 DR3 配體 TL1A 對 NF-κB 信號通路的激活。這種穩(wěn)定細(xì)胞系非常適合檢測和驗證 TL1A 或 DR3 的阻斷因子，或研究 DR3 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。該細(xì)胞系已被證明對 TL1A 和 TNF-α刺激有反應(yīng)。重組 TL1A （#101880） 刺激被抗 TL1A 中和抗體 （#101729） 和 DcR3 （誘餌受體 3） 阻斷。

圖 3.與不表達(dá) DR3 的陰性對照細(xì)胞系相比，TL1A 反應(yīng)性熒光素酶報告基因 Jurkat 細(xì)胞系對 TL1A 的劑量反應(yīng)。

圖 4.在 TL1A 反應(yīng)性熒光素酶報告基因 Jurkat 細(xì)胞系中，抗 TL1A 抗體和 DcR3 Fc 嵌合體對 TL1A 反應(yīng)的抑制。

生化檢測試劑盒能夠篩選和驗證 DR3：TL1A 和 DcR3：TL1A 相互作用的抑制劑。這些基于 ELISA 的化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒具有穩(wěn)定的信噪比，并以方便的試劑盒形式提供。質(zhì)量檢測可確保批次間性能的一致性。

圖 5.抗 TL1A 中和抗體 （#101729） 對 DR3：TL1A 結(jié)合的劑量依賴性抑制。

引用

1. Xu, WD., et.al. 2022. Front Immunol. 13:891328. Pubmed

2. Aiba, Y., and Nakamura, M. 2013. Mediators Inflamm. 2013:258164. Pubmed

3. Zwolak, A. et.al. 2022. Sci Rep. 12(1):20538. Pubmed

4. Figures 1 and 2 were created with BioRender.com.