TL1A：DR3通路是免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域的一個(gè)有前途的前沿，為各種自身免疫性疾病、炎癥性疾病和癌癥的新型治療干預(yù)提供了新的見解。本文主要探討了TL1A：DR3信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜機(jī)制，其生理作用及其在臨床環(huán)境中的潛在應(yīng)用。通過闡明這一途徑的復(fù)雜性，研究人員和臨床醫(yī)生可以利用其治療潛力，徹底改變免疫相關(guān)疾病的治療前景。

TL1A和DR3的生物學(xué)

TL 1A，也稱為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制劑（VEGI）-251或TNFSF 15，是腫瘤壞死因子（TNF）超家族的成員。TL 1A及其受體，死亡受體3（DR 3），也稱為APO-3，LARD，TRAMP和WSL-1，因其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用而受到關(guān)注。TL 1A：DR 3通路在先天免疫和適應(yīng)性免疫之間的相互作用中起著重要的介導(dǎo)作用，影響免疫細(xì)胞的活化、分化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

TL 1A表達(dá)為三聚體II型跨膜蛋白，隨后通過金屬蛋白酶如TNF-α轉(zhuǎn)化酶（TACE）的作用釋放為可溶性蛋白。它與其受體DR 3結(jié)合，啟動(dòng)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，最終導(dǎo)致不同的細(xì)胞反應(yīng)。多種途徑導(dǎo)致炎癥、凋亡或壞死。TL 1A結(jié)合通過TNFR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（TRADD）激活DR 3信號(hào)傳導(dǎo)，觸發(fā)銜接蛋白和激酶（如TRAF 2和RIP 1）的募集，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB和AP-1）的激活。隨后的基因表達(dá)改變驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞的增殖、促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和T輔助細(xì)胞亞群的分化。此外，TL 1A：DR 3信號(hào)傳導(dǎo)影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（TCLs）的功能，進(jìn)一步塑造免疫穩(wěn)態(tài)。或者，DR 3可以通過Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域（FADD）發(fā)出信號(hào)，募集細(xì)胞質(zhì)分子RIP 1和RIP 3，其激活半胱天冬酶途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死性凋亡。

圖1. TL 1A：DR 3的信號(hào)通路。（1).

誘餌受體3（DcR3）是TNF受體超家族的可溶性成員，通過作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，結(jié)合TL1A并阻止其與功能性受體DR3相互作用來復(fù)雜地調(diào)節(jié)TL1A生物學(xué)。通過這種機(jī)制，DcR3有效地抑制TL1A介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而減弱免疫反應(yīng)，并有助于免疫調(diào)節(jié)和耐受。此外，DcR3與自身免疫性疾病和癌癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，其失調(diào)可能破壞免疫穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)疾病進(jìn)展。

TL1A：DR3通路在各種生理環(huán)境中發(fā)揮多效性作用，包括免疫耐受、組織修復(fù)和宿主防御。在健康方面，它有助于免疫監(jiān)視和通過協(xié)調(diào)適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)解決感染問題。然而，TL1A：DR3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的失調(diào)與自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病和銀屑病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，突出了其在免疫介導(dǎo)的疾病中的重要性。

圖2. TL1A是先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁，是自身免疫和炎性病理的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，包括克羅恩病（CD）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、哮喘和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）（2）。

治療意義

靶向TL1A：DR3通路對(duì)于減輕自身免疫性和炎癥性疾病中的異常免疫應(yīng)答具有巨大的治療前景。旨在調(diào)節(jié)TL1A活性或阻斷DR3信號(hào)傳導(dǎo)的藥理學(xué)干預(yù)，主要使用抗體，在臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。通過選擇性地操縱這一途徑，與常規(guī)免疫抑制療法相比，有可能恢復(fù)免疫平衡并改善疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)提高特異性并減少不良反應(yīng)。

另一方面，使用DR 3激動(dòng)劑共刺激耗盡的細(xì)胞在T細(xì)胞功能減弱的腫瘤環(huán)境中可能是有益的（3）。雖然很明顯，阻斷免疫檢查點(diǎn)抑制劑相互作用，如PD-1：PD-L1，可以恢復(fù)T細(xì)胞功能，但可能需要其他策略來解決免疫檢查點(diǎn)阻斷治療失敗的情況。此外，免疫檢查點(diǎn)阻斷與DR 3激動(dòng)劑的組合可以提供優(yōu)于單獨(dú)單一療法的增強(qiáng)的有效性。

藥物發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新

BPS Bioscience通過為TL1A：DR3通路的研究提供關(guān)鍵解決方案來實(shí)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)。

該細(xì)胞系是一種TL 1A-應(yīng)答性DR 3/NF-κB熒光素酶報(bào)告基因Jurkat細(xì)胞系，在NF-κB應(yīng)答元件的控制下表達(dá)螢火蟲熒光素酶，并穩(wěn)定表達(dá)人DR 3。螢火蟲熒光素酶報(bào)告基因的表達(dá)由位于最小TATA啟動(dòng)子上游的NF-κB應(yīng)答元件驅(qū)動(dòng)。DR 3配體TL 1A對(duì)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活可以通過測(cè)量熒光素酶活性來監(jiān)測(cè)。這種穩(wěn)定的細(xì)胞系是測(cè)試和驗(yàn)證TL 1A或DR 3阻斷劑或研究DR 3細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的理想選擇。該細(xì)胞系已被驗(yàn)證對(duì)TL 1A和TNF-α刺激有反應(yīng)。重組TL 1A（#101880）刺激被抗TL 1A中和抗體（#101729）和DcR 3（誘餌受體3）阻斷。

圖3.與不表達(dá)DR3的陰性對(duì)照細(xì)胞系相比，TL1A響應(yīng)性熒光素酶報(bào)告基因Jurkat細(xì)胞系中對(duì)TL1A的劑量響應(yīng)。

圖4.抗TL1A抗體和DcR3 Fc嵌合體在TL1A應(yīng)答性熒光素酶報(bào)告基因Jurkat細(xì)胞系中對(duì)TL1A應(yīng)答的抑制。

生物化學(xué)測(cè)定試劑盒能夠篩選和驗(yàn)證DR3：TL1A和DcR3：TL1A相互作用的抑制劑。這些基于ELISA的熒光測(cè)定提供穩(wěn)健的信噪比，并以方便的試劑盒形式提供。質(zhì)量測(cè)試確保了批次間性能的一致性。

圖5.抗TL1A中和抗體（#101729）對(duì)DR3：TL1A結(jié)合的劑量依賴性抑制。

引用文章：

1. Xu, WD., et.al. 2022. Front Immunol. 13:891328. Pubmed

2. Aiba, Y., and Nakamura, M. 2013. Mediators Inflamm. 2013:258164. Pubmed

3. Zwolak, A. et.al. 2022. Sci Rep. 12(1):20538. Pubmed

4. Figures 1 and 2 were created with BioRender.com.