腸促胰素的歷史

1902年，William Bayliss和Ernest Starling發(fā)現(xiàn)了一種他們稱之為“促胰液素”（secretin）的肽類激素，這種激素由腸道產(chǎn)生并刺激胰腺液的分泌。他們后來創(chuàng)造了“激素”（hormones）一詞來描述這一類肽。三十年后，Jean La Barre博士使用“腸促胰素”（incretin）一詞來指代刺激胰腺激素分泌的腸道激素。20世紀70年代，研究人員確定了葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），這是一種由腸道產(chǎn)生的肽類，可抑制胃酸分泌并在高血糖期間釋放胰島素。隨后的十年中，發(fā)現(xiàn)了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），這是另一種由腸道產(chǎn)生的肽類激素，能刺激胰島素的釋放。盡管原始定義中的腸促胰素理論上包括如胃泌素和PYY等腸道激素，但大多數(shù)腸促胰素研究都集中在GIP和GLP-1上，它們是刺激胰腺胰島素生產(chǎn)和分泌的主要腸道激素。

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GIP和GLP-1在糖尿病和肥胖中的角色

腸促胰素效應(yīng)

GIP和GLP-1主要在腸道中產(chǎn)生，并在攝入營養(yǎng)物質(zhì)后刺激胰腺分泌胰島素。腸促胰素激素的分泌取決于營養(yǎng)物質(zhì)的吸收率（如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸），并在進食后幾分鐘內(nèi)發(fā)生。腸促胰素效應(yīng)指的是口服相比靜脈注射葡萄糖后胰島素分泌的增強。雖然胰腺中的胰島細胞會增加對葡萄糖代謝物的胰島素輸出，但GIP和GLP-1可能負責(zé)高達70%的口服葡萄糖引起的胰島素響應(yīng)，口服后的胰島素水平是靜脈注射后的兩到三倍。

圖1：腸促胰島素刺激胰腺分泌更多的胰島素。

葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）

GIP是一種由小腸中的腸內(nèi)分泌K細胞產(chǎn)生的42個氨基酸的肽，它對葡萄糖、蛋白質(zhì)或脂肪的攝入有反應(yīng)。GIP在海馬體中有表達，其受體在大腦的多個區(qū)域也有表達。GIP受體存在于α和β胰島細胞上。與GLP-1類似，GIP以劑量依賴的方式刺激β細胞分泌胰島素，但GIP還刺激α細胞在丙氨酸存在時釋放胰高血糖素。GIP在α細胞中的活性有助于通過α到β胰島細胞的通信來促進胰島素分泌。α細胞中GIP受體活性的喪失，從而阻止胰高血糖素的分泌，是葡萄糖不耐受的一個因素。局部產(chǎn)生的腸促胰素可能在胰島對胰島素抵抗的響應(yīng)中發(fā)揮重要作用。盡管水平很高，但在2型糖尿病中，GIP幾乎完全失活。活性GIP（1-42）被酶DPP-IV裂解成GIP（3-42），后者不顯示胰島素刺激活性。

 圖2：α和β細胞上GIP與GIP受體的結(jié)合

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）

GLP-1是一種由小腸和大腸中的腸內(nèi)分泌L細胞產(chǎn)生的30個氨基酸的肽。胰島素、生長抑素和神經(jīng)肽galanin可以抑制L細胞分泌GLP-1。GLP-1也由腦干中的神經(jīng)元和胰腺中的α細胞產(chǎn)生。GLP-1受體廣泛存在于大腦中，并被神經(jīng)元釋放的GLP-1激活。與GIP不同，GLP-1抑制胰高血糖素的分泌。盡管一些研究在α細胞亞群上發(fā)現(xiàn)了GLP-1受體，但GLP-1主要通過與δ細胞上的受體結(jié)合并產(chǎn)生抑制胰高血糖素分泌的生長抑素來抑制胰高血糖素分泌。人體中循環(huán)的大部分GLP-1是活性GLP-1（7-36）形式。

圖3：β細胞上GLP-1與GLP-1受體的結(jié)合

GIP和GLP-1在糖尿病和肥胖中的其他作用

除了刺激β細胞分泌胰島素外，GIP和GLP-1還刺激β細胞增殖和新生，并通過抗凋亡和抗炎作用促進β細胞存活。GIP和GLP-1受體存在于胰腺、脂肪組織、骨骼和大腦中。GIP抑制胃酸分泌，促進脂肪組織中的能量儲存，并在高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用。GLP-1抑制胃排空，并參與抑制內(nèi)臟脂肪組織中的炎癥。它還顯示出減少饑餓感和食物攝入量的作用。

GIP和GLP-1相關(guān)的糖尿病治療藥物

與GIP不同，GLP-1在血糖濃度高于空腹水平時具有直接的降血糖作用。大劑量GLP-1已顯示出恢復(fù)β細胞葡萄糖敏感性的能力。然而，由于DPP-IV的蛋白水解作用，GLP-1和GIP在循環(huán)中的半衰期分別小于2分鐘和5到7分鐘。GLP-1受體（GLP1R）激動劑是2型糖尿病的潛在治療藥物，它們通過激活GLP-1受體來降低血糖，同時不易受蛋白水解的影響。DPP-IV抑制劑通過減緩循環(huán)中GLP-1和GIP的降解而發(fā)揮作用。GLP-1治療藥物已顯示出減少糖尿病和肥胖相關(guān)并發(fā)癥的效果，包括心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡。盡管確切機制尚未完全了解，但結(jié)合GIP和GLP-1元素的嵌合肽在促進2型糖尿病患者體重減輕和降低血糖水平方面比GLP-1類似物單獨使用更有效。

腸促胰素在其他治療領(lǐng)域

由于GIP和GLP-1的功能遠遠超出了胰腺的范圍，因此基于腸促胰素的治療方法的潛力也超出了糖尿病和肥胖的范疇。GLP-1類似物已被用于治療心臟病、肺病和高血壓。GLP-1對神經(jīng)元具有促存活作用，刺激信號傳導(dǎo)，減少神經(jīng)組織炎癥，防止突觸丟失和退化，并改善認知功能。神經(jīng)元表達的GLP-1可能在阿爾茨海默病和帕金森病中發(fā)揮作用。GIP已顯示出促進骨形成的作用，而GLP-1則抑制骨吸收。在其他組織和器官中發(fā)現(xiàn)腸促胰素受體，導(dǎo)致了對腸促胰素基治療方法的廣泛疾病和紊亂的研究。

持續(xù)的研究

盡管研究人員對GIP和GLP-1的活性有了更多的了解，但腸促胰素的作用機制及其在1型和2型糖尿病以及肥胖中的作用尚未完全明確。研究發(fā)現(xiàn)和臨床研究已經(jīng)導(dǎo)致了幾種基于腸促胰素的治療糖尿病的藥物的批準(zhǔn)。對GIP和GLP-1功能、它們在糖尿病和肥胖中的作用以及對其他系統(tǒng)的影響的進一步理解將繼續(xù)應(yīng)用于新的治療方法中。

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