藥物研發(fā)是一項既充滿挑戰(zhàn)又具有巨大潛力的領(lǐng)域。近年來，研究人員一直在尋求創(chuàng)新的方法來開發(fā)更有效的藥物，以應(yīng)對臨床上存在的治療難題。在這個背景下，PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimeras）技術(shù)應(yīng)運而生，這一新穎的藥物設(shè)計策略已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注和研究。   

PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)技術(shù)即蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)，是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)靶向蛋白降解的一種全新技術(shù)。PROTAC分子由E3泛素連接酶配體、靶蛋白配體和連接子Linker這三種元素組成。其中E3泛素連接酶配體負(fù)責(zé)的是特異性招募E3泛素連接酶;靶蛋白配體主要用于靶向和捕獲目標(biāo)蛋白;Linker則用于結(jié)合這兩個配體，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物。通過形成三元復(fù)合物將靶蛋白打上標(biāo)簽，這樣就能特異性促進致病蛋白的講解。這種靶蛋白的降解機制與傳統(tǒng)的酶抑制或拮抗劑不同，可以更加精確地調(diào)控蛋白質(zhì)的水平。  

PROTACs具有很多優(yōu)勢：

高度特異性：PROTACs可以通過設(shè)計來選擇性地識別和結(jié)合特定的靶蛋白，從而實現(xiàn)高度特異性的蛋白質(zhì)降解。

低劑量效應(yīng)：PROTACs可以以低濃度起效，因為它們利用細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白質(zhì)降解途徑來實現(xiàn)蛋白質(zhì)的降解，而不是通過直接抑制蛋白質(zhì)的活性。

克服耐藥性：PROTACs可以通過同時針對多個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域來克服耐藥性，從而提高藥物的治療效果。

潛在的廣泛適用性：PROTAC技術(shù)可以應(yīng)用于多種疾病領(lǐng)域，包括癌癥、炎癥性疾病和神經(jīng)退行性疾病等。   

自PROTAC技術(shù)首次提出以來，已經(jīng)有許多研究團隊致力于開發(fā)和優(yōu)化PROTACs，并取得了一系列重要的研究成果。這些研究包括針對不同靶蛋白的PROTACs設(shè)計、優(yōu)化PROTACs的藥物性質(zhì)、探索PROTACs的作用機制等。目前，一些PROTACs已經(jīng)進入臨床試驗階段，并顯示出潛在的治療效果。   

例如：非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin s lymphoma, NHL)是一種 B 細(xì)胞惡性血液腫瘤 目前,利用藥物(如 Ibrutinib)抑制 BTK^[1]激酶活性是治療 NHL 的重要方法，目前，有兩組科學(xué)家都利用 PROTAC 技術(shù)研制出了可以靶向降解 BTK 激酶的化合物，他們的研究成果分別發(fā)表在國際頂級期刊 PANS^[2]和 Cell Research^[3]。   

泛素化及泛素-蛋白酶體系統(tǒng)正在成為繼激酶之后，藥物發(fā)現(xiàn)的下一個機遇，必將成為未來許多新型藥物的創(chuàng)新來源。   

LifeSensors成立于1996年，位于美國賓夕法尼亞州費城，是一家為藥物發(fā)現(xiàn)與研究提供方法和可行性技術(shù)方法的生物技術(shù)公司，目前主要的產(chǎn)品有400多種，其產(chǎn)品主要覆蓋泛素和泛素蛋白酶體通路等科學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域，并且公司擁有兩大獨家技術(shù)平臺：用于細(xì)胞信號和藥物發(fā)現(xiàn)的泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)，以及增強目的蛋白在大腸桿菌、酵母、昆蟲和哺乳動物細(xì)胞中表達(dá)與純化的SUMO融合表達(dá)系統(tǒng)，此外，LifeSensors還為泛素的蛋白質(zhì)組學(xué)提供眾多定制技術(shù)服務(wù)，并且已經(jīng)開發(fā)了各種各樣的測定細(xì)胞中的生理底物或生物標(biāo)志物的方法。   

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參考文獻(xiàn)：

[1] Davis, R. E. et al. Chronic Active B-cell-receptor Signalling in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Nature 463, 88–92 (2010). 

[2] Zorba A, et al.Delineating the role of cooperativity in the design of potent PROTACs for BTK.Proc Natl Acad Sci U S A. 2018Jul 31;115(31):E7285-E7292. 

[3] Sun Y, et al.PROTAC-induced BTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S induced ibrutinib-resistant B-cell malignancies. Cell Res. 2018Jul;28(7):779-781.