全球有8億人飽受肥胖困擾，預(yù)計(jì)到2025年，肥胖相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用將超過(guò)1萬(wàn)億美元。根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心數(shù)據(jù)，超過(guò)40%的美國(guó)人口受此影響。肥胖是糖尿病、胰島素抵抗、高血壓等代謝性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。  

長(zhǎng)期晝夜節(jié)律紊亂（調(diào)控人體大部分活動(dòng)的24小時(shí)生物鐘）與肥胖、糖耐量受損及2型糖尿病等多種疾病密切相關(guān)。晝夜節(jié)律幾乎與所有代謝過(guò)程及能量穩(wěn)態(tài)存在雙向交互作用1。最新研究表明，晝夜節(jié)律通過(guò)調(diào)控代謝相關(guān)酶、激素及轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的周期性表達(dá)與活性，控制能量穩(wěn)態(tài)?。

主時(shí)鐘與外圍時(shí)鐘  

晝夜節(jié)律是與生俱來(lái)的24小時(shí)周期，影響睡眠-覺(jué)醒周期等行為及生理過(guò)程，幫助生物體預(yù)測(cè)并適應(yīng)環(huán)境變化。? 其核心調(diào)控中樞位于下丘腦的視交叉上核（SCN），作為主時(shí)鐘，SCN同步調(diào)控肝臟、肌肉、腸道、心臟及胰腺等外周組織的局部時(shí)鐘。?? 中央與局部晝夜節(jié)律系統(tǒng)形成反饋環(huán)路，共同調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、激素分泌、心血管健康及體溫等關(guān)鍵功能，SCN是該環(huán)路的核心同步器。  

SCN需依賴(lài)外界光暗周期每日重置，以使生物節(jié)律與環(huán)境同步。這一過(guò)程依賴(lài)多種外部信號(hào)（稱(chēng)為“授時(shí)因子”，德語(yǔ)“zeitgeber”意為“時(shí)間給予者”?），包括光照、溫度、進(jìn)食時(shí)間及運(yùn)動(dòng)等。晝夜節(jié)律可能因晚食、夜班、跨時(shí)區(qū)旅行或藥物攝入等因素失調(diào)。當(dāng)生物鐘協(xié)調(diào)時(shí)，人體日間攝食、胃腸活動(dòng)及代謝功能增強(qiáng)，夜間則減弱以準(zhǔn)備睡眠。? 一旦中樞或外周節(jié)律失調(diào)，便可能引發(fā)健康問(wèn)題。  

成千上萬(wàn)的生物鐘形成了一個(gè)反饋回路，調(diào)節(jié)著能量穩(wěn)態(tài)等生理過(guò)程。

 中樞時(shí)鐘失調(diào)與肥胖  

對(duì)中樞時(shí)鐘而言，光照是最重要的觸發(fā)因素。自然光線(xiàn)減弱時(shí)，褪黑素分泌增加。褪黑素通過(guò)調(diào)節(jié)中樞及外周節(jié)律相關(guān)基因表達(dá)，維持代謝與激素平衡。? 例如，在脂肪組織中，褪黑素通過(guò)調(diào)控碳水化合物與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的節(jié)律性表達(dá)，同步代謝與激素功能。? 夜間人工光源等干擾會(huì)破壞中樞時(shí)鐘，抑制褪黑素分泌，導(dǎo)致睡眠問(wèn)題，進(jìn)而改變代謝等外周過(guò)程的節(jié)律。  

睡眠不足不僅會(huì)導(dǎo)致吃更多的食物，而且還會(huì)選擇高熱量的食物。

長(zhǎng)期睡眠不足引發(fā)的晝夜節(jié)律紊亂與過(guò)度進(jìn)食及肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。?? 研究表明，睡眠限制會(huì)改變饑餓素（ghrelin）與瘦素（leptin）水平，促使個(gè)體攝入更多熱量。饑餓素（促進(jìn)食欲）水平升高，而瘦素（產(chǎn)生飽腹感）水平下降。??  

威斯康星睡眠隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，每日僅5小時(shí)睡眠者，晨間瘦素水平降低15%，饑餓素水平升高相似幅度。?? 另一項(xiàng)研究顯示，連續(xù)四晚僅睡4.5小時(shí)的受試者在自助餐中熱量攝入增加14%，且更傾向于選擇高碳水化合物食物。?? 這些結(jié)果表明，短睡眠周期不僅增加進(jìn)食量，還會(huì)促使高熱量食物的選擇，更易導(dǎo)致脂肪堆積。  

 外周時(shí)鐘失調(diào)與肥胖  

人體內(nèi)數(shù)千個(gè)外周時(shí)鐘分布于心臟、胰腺及肝臟等器官，持續(xù)與SCN重新同步。?? 不同于中樞時(shí)鐘依賴(lài)光照，外周時(shí)鐘的主要授時(shí)因子是禁食與進(jìn)食時(shí)間。?? 盡管無(wú)法直接在人類(lèi)中誘導(dǎo)肥胖研究，科學(xué)家通過(guò)動(dòng)物模型揭示了進(jìn)食時(shí)間對(duì)體重的影響。例如，在小鼠正常休息時(shí)段喂食會(huì)擾亂外周時(shí)鐘，導(dǎo)致暴食、瘦素抵抗、體力活動(dòng)減少、肝臟脂肪堆積及肥胖。??  

為探究晝夜節(jié)律基因的重要性，研究者敲除或突變小鼠的特定節(jié)律基因，發(fā)現(xiàn)突變小鼠因暴食導(dǎo)致脂肪量較正常小鼠增加35%。?? 這些研究證實(shí)，外周節(jié)律失調(diào)會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性改變，最終導(dǎo)致肥胖。  

 授時(shí)因子對(duì)生物鐘及代謝的影響  

改編自Guan和Lazar??  

時(shí)間即關(guān)鍵：探索晝夜節(jié)律干預(yù)與療法  

研究者通過(guò)解析晝夜節(jié)律與代謝疾病的關(guān)聯(lián)，開(kāi)發(fā)潛在干預(yù)手段。運(yùn)動(dòng)、藥物及進(jìn)食時(shí)間等授時(shí)因子是明確的研究目標(biāo)，旨在探索其時(shí)間調(diào)控對(duì)健康的影響。  

- 時(shí)間運(yùn)動(dòng)學(xué)（Chronoexercise）：根據(jù)個(gè)體晝夜節(jié)律優(yōu)化運(yùn)動(dòng)時(shí)間與時(shí)長(zhǎng)，以改善代謝疾病及胰島素敏感性。??  

- 時(shí)間藥理學(xué)（Chronopharmacology）：確定藥物最佳服用時(shí)間以提升療效。?? 例如，通過(guò)檢測(cè)個(gè)體的褪黑素分泌曲線(xiàn)確定“暗光褪黑素起始時(shí)間（DLMO）”，指導(dǎo)治療時(shí)機(jī)。  

- 限時(shí)進(jìn)食：動(dòng)物研究表明，熱量限制與間歇性禁食可能通過(guò)提供時(shí)間信號(hào)重置生物鐘，改善代謝健康。??  

總結(jié)  

肥胖是一種由多通路介導(dǎo)的復(fù)雜疾病。?? 中樞時(shí)鐘（如光污染、睡眠不足）或外周時(shí)鐘（如進(jìn)食時(shí)間紊亂）的直接干擾會(huì)引發(fā)激素分泌與生理過(guò)程的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，導(dǎo)致暴食及代謝異常，最終增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)尊重生物節(jié)律的固定作息（如定時(shí)運(yùn)動(dòng)、進(jìn)食及用藥），可正向調(diào)控晝夜節(jié)律及其相關(guān)生理過(guò)程。時(shí)間運(yùn)動(dòng)學(xué)與時(shí)間藥理學(xué)等新興領(lǐng)域正探索如何將外部活動(dòng)與生物鐘對(duì)齊，以最大化健康效益。  

ALPCO熱銷(xiāo)產(chǎn)品推薦（更多產(chǎn)品請(qǐng)咨詢(xún)艾美捷）：

參考文獻(xiàn)  

1. Serin and Tek (2019). Effect of Circadian Rhythm on Metabolic Processes and the Regulation of Energy Balance. Ann Nutr Metab;74:322–330 DOI: 10.1159/000500071.

2. Froy (2012). Circadian Rhythms and Obesity in Mammals. International Scholarly Research Network ISRN Obesity Volume 2012, Article ID 437198, 12 pages. DOI: 10.5402/2012/437198.

3. Charrier, et al (2017). Clock Genes and Altered Sleep-Wake Rhythms: Their Role in the Development of Psychiatric Disorders. Int J Molecular Sciences: 29 29 APR 2017. doi:10.3390/ijms18050938.

4. Kim, K. (2019). Review Article: The Role of Circadian Clocks in Metabolism. Chronobiol Med; 1(3): 107-110. DOI: https://doi.org/10.33069/cim.2019.0017.

5. Gnocchi and Bruscalupi (2017). Circadian Rhythms and Hormonal Homeostasis: Pathophysiological Implications. Biology (Basel);4 Feb. PMID: 28165421.

6. https://www.merriam-webster.com/dictionary/zeitgeber

7. Banks, et al (2015). Chapter 17: Circadian Misalignment and Metabolic Consequences: Shiftwork and Altered Meal Times; Modulation of Sleep by Obesity, Diabetes, Age, and Diet. Pp 155-164. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420168-2.00017-X.

8. Alonso-Vale, et al (2008). Melatonin and the circadian entrainment of metabolic and hormonal activities in primary isolated adipocytes. J. Pineal Res. 45, 422–429. DOI: 10.7554/eLife.75132.

9. Beccuti and Pannain (2011). Sleep and Obesity. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. Jul: 14(4):402-412. doi: 10.1097/MCO.0b013e3283479109.

10. Brondel, et al (2010). Acute partial sleep deprivation increases food intake in healthy men. Am J Clin Nutr. 91:1550–1559. [PubMed: 20357041]

11. Tasali, et al (2009). Sleep curtailment in healthy young adults is associated with increased ad lib food intake [meeting abstract]. Sleep; 32(Suppl):A163.

12. Yasumoto et al. (2016) Short-term feeding at the wrong time is sufficient to desynchronize peripheral clocks and induce obesity with hyperphagia, physical inactivity and metabolic disorders in mice. Metabolism, Vol. 65, Issue 5, pp. 714-727, https://doi.org/10.1016/j.metabol.2016.02.003.

13. Turek, et al (2005). Obesity and metabolic syndrome in circadian clock mutant mice. Science;308(5724):1043–1045. DOI: 10.1126/science.1108750.

14. Gabriel and Zierath (2019). Circadian rhythms and exercise — re-setting the clock in metabolic disease. Nat Rev Endocrinol 15, 197–206. DOI:10.1038/s41574-018-0150-x.

15. Sato, et al (2017). Role of biological rhythms in the performance of physical activity. J Phys Fitness Sports Med, 6(3):125-134. DOI: 10.7600/jpfsm.6.125.

16. Guan and Lazar (2021). Interconnections between circadian clocks and metabolism. J Clin Invest; 131(15):e148278. https://doi.org/10.1172/JCI148278.