在當(dāng)今生物醫(yī)藥研發(fā)的前沿，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS），尤其是其核心調(diào)控者：泛素連接酶，正成為全球科學(xué)家矚目的焦點(diǎn)。人類基因組編碼超過(guò)700種E3連接酶，它們?nèi)缤?xì)胞內(nèi)的“銷毀標(biāo)簽機(jī)”，通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵蛋白質(zhì)的降解與功能，深刻影響著癌癥、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫病等多種重大疾病的發(fā)生與發(fā)展。

然而，盡管潛力巨大，目前僅有極少數(shù)E3連接酶被成功靶向，獲批藥物更是鳳毛麟角。我們正站在一個(gè)歷史性突破的起點(diǎn)，面對(duì)一座尚未被充分開(kāi)發(fā)的“治療金山”。

從沙利度胺到PROTAC：E3連接酶的藥物發(fā)現(xiàn)之路

1950年代，沙利度胺（Thalidomide）的悲劇性歷史意外揭示了Cereblon作為E3連接酶的調(diào)控功能，為靶向蛋白降解（TPD）領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)。如今，隨著PROTACs（蛋白水解靶向嵌合體） 和分子膠（Molecular Glues） 技術(shù)的成熟，E3連接酶已成為制藥界最具前景的靶點(diǎn)類別之一。

E3連接酶不僅通過(guò)降解蛋白維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，還參與DNA修復(fù)、信號(hào)傳導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)等非降解性功能，進(jìn)一步拓寬了其治療潛力。

挑戰(zhàn)：為何E3連接酶藥物發(fā)現(xiàn)如此困難？

盡管前景廣闊，E3連接酶的藥物開(kāi)發(fā)仍面臨多重障礙：

·復(fù)雜的蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)：E3連接酶分為RING、HECT和RBR三大類，通常以多亞基復(fù)合物形式存在，傳統(tǒng)生化檢測(cè)難以模擬其真實(shí)活性。

·高度保守的序列：家族內(nèi)高度同源性使得開(kāi)發(fā)選擇性小分子藥物極具挑戰(zhàn)。

·缺乏功能檢測(cè)體系：重建連接酶活性、識(shí)別底物、篩選化合物需要高度生理相關(guān)的檢測(cè)系統(tǒng)。

要突破這些瓶頸，科學(xué)家亟需：

·生理學(xué)相關(guān)的檢測(cè)系統(tǒng)

·高通量篩選平臺(tái)

·從體外到細(xì)胞的無(wú)縫驗(yàn)證流程

LifeSensors：泛素蛋白酶體系統(tǒng)研究的黃金標(biāo)準(zhǔn)

作為UPS領(lǐng)域超過(guò)25年的領(lǐng)導(dǎo)者，LifeSensors提供從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到臨床前優(yōu)化的全流程解決方案，助力全球研究者攻克E3連接酶藥物開(kāi)發(fā)的難題。

核心產(chǎn)品與技術(shù)平臺(tái)

1. 全面的E3連接酶研究工具

·約40種生物活性E3連接酶：包括CRBN、VHL、IAPs等熱門靶點(diǎn)，以及多種尚未被充分探索的新型連接酶

·30+種定制化檢測(cè)方法：覆蓋自泛素化與底物泛素化檢測(cè)，適配不同家族特性

·E2配對(duì)鑒定服務(wù)：為您的E3連接酶匹配最佳E2結(jié)合伴侶，揭示催化機(jī)制

2. 專利TUBE技術(shù)：泛素化檢測(cè)的革命性工具

TUBE（Tandem Ubiquitin Binding Entities）技術(shù)可高親和力捕獲所有類型泛素鏈（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63及M1），克服傳統(tǒng)抗體偏倚。

應(yīng)用場(chǎng)景包括：

TR-FRET高通量篩選：384孔板格式，直接監(jiān)測(cè)PROTAC/分子膠介導(dǎo)的泛素化

UbiTest：免疫印跡驗(yàn)證底物泛素化，確認(rèn)化合物機(jī)制

UbiQuant S：ELISA/AlphaLISA格式定量靶蛋白泛素化

鏈選擇性TUBE：區(qū)分K48（降解信號(hào)）與K63（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）鏈型，解析功能機(jī)制

3. PROTAC與分子膠一體化發(fā)現(xiàn)平臺(tái)

體外泛素化平臺(tái)：優(yōu)化連接子、E3配體、靶點(diǎn)配體組合，提升PROTAC效率

分子膠機(jī)制解析：高通量監(jiān)測(cè)泛素化，區(qū)分K48與K63鏈型

三元復(fù)合物驗(yàn)證：SPR技術(shù)測(cè)定親和力，結(jié)合質(zhì)譜鑒定E3-底物相互作用

細(xì)胞功能驗(yàn)證：dTAG、BromoTAG?等技術(shù)驗(yàn)證靶點(diǎn)降解與表型關(guān)聯(lián)

4. 去泛素化酶（DUB）與DUBTACs：蛋白質(zhì)穩(wěn)定化新策略

UbiProbe：384孔TR-FRET平臺(tái)，用于DUB抑制劑高通量篩選

CHOP檢測(cè)：評(píng)估異肽酶活性

約35種重組DUB酶：覆蓋主要DUB家族，支持選擇性分析

建立功能檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”

要征服E3連接酶這片新大陸，關(guān)鍵在于建立經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、生理相關(guān)的功能檢測(cè)方法。這不僅為高通量篩選提供基石，更是評(píng)估化合物效力、驗(yàn)證機(jī)制、推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化的必經(jīng)之路。

無(wú)論是開(kāi)發(fā)新型連接酶調(diào)節(jié)劑，還是設(shè)計(jì)PROTAC或分子膠藥物，穩(wěn)健的檢測(cè)平臺(tái)都是成功的關(guān)鍵。

25年引領(lǐng)泛素領(lǐng)域?qū)I(yè)之路，攜手LifeSensors，探索無(wú)限可能

目前，靶向E3連接酶的藥物開(kāi)發(fā)仍僅是“冰山一角”，其下蘊(yùn)藏著改寫疾病治療格局的無(wú)限潛能。選擇正確的合作伙伴，意味著獲得了通往這片潛力之海最可靠的航船與航海圖。

LifeSensors，以二十五年專注積累，為您提供：

·經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的普適性檢測(cè)平臺(tái)

·深度的科學(xué)專長(zhǎng)支持

·從靶點(diǎn)驗(yàn)證到先導(dǎo)化合物優(yōu)化的完整工具鏈

讓我們攜手，共同加速下一代療法的誕生，將泛素連接酶的無(wú)限可能，轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的現(xiàn)實(shí)。