選擇性剪接（Alternative splicing）是細(xì)胞產(chǎn)生許多不同變體的信使 RNA （參與蛋白質(zhì)合成的單鏈 RNA）的一種巧妙方式，在分子生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用。選擇性剪接領(lǐng)域進(jìn)展迅速，是一個(gè)復(fù)雜的話題，科學(xué)文獻(xiàn)已經(jīng)非常廣泛。

選擇性剪接是細(xì)胞產(chǎn)生信使rna(參與蛋白質(zhì)合成的單鏈rna)和來(lái)自同一段DNA的蛋白質(zhì)的許多不同變體的一種聰明方法，在分子生物學(xué)中起著重要作用。選擇性剪接是一個(gè)發(fā)展迅速的復(fù)雜課題，相關(guān)的科學(xué)文獻(xiàn)已經(jīng)非常豐富。

加州大學(xué)河濱分校神經(jīng)科學(xué)研究生項(xiàng)目的學(xué)生David Nikom和他的導(dǎo)師、加州大學(xué)河濱分校醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)副教授、RNA生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中心主任Sika Zheng在《自然評(píng)論神經(jīng)科學(xué)》上發(fā)表了一篇綜述，討論了選擇性剪接缺陷在主要神經(jīng)退行性疾病中的作用的新興研究和證據(jù)。他們還總結(jié)了針對(duì)這些疾病的基于rna的治療策略的最新進(jìn)展。

他們認(rèn)為，鑒于世界范圍內(nèi)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率日益增加，迫切需要新的治療和管理方法，神經(jīng)退行性疾病中選擇性剪接的話題尤為重要。他們認(rèn)為，由于異常剪接失調(diào)通常發(fā)生在神經(jīng)退行性疾病中，因此使用RNA療法的前景很重要，值得了解，并且非常適合進(jìn)行綜述。

這篇綜述題為“Alternative Splicing in Neurodegenerative Disease and the Promise of RNA Therapies”，他們的評(píng)論旨在為對(duì)該主題感興趣的科學(xué)觀眾提供全面，全面的知識(shí)。它綜合了全球許多實(shí)驗(yàn)室?guī)资陙?lái)對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、ALS、額顳葉癡呆等疾病的研究成果和發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)工作得到了國(guó)家衛(wèi)生研究院對(duì)鄭的資助。在接下來(lái)的問(wèn)答中，Zheng和Nikom將對(duì)評(píng)論的關(guān)鍵方面進(jìn)行分析。

1. 什么是選擇性剪接失調(diào)?

一旦基因的DNA被轉(zhuǎn)錄成前信使RNA(剪接前的RNA)，只有一小部分前信使RNA會(huì)變成最終的信使RNA，或mRNA，這是編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄物。選擇性剪接是一個(gè)過(guò)程，通過(guò)這個(gè)過(guò)程，細(xì)胞可以選擇將這些蛋白質(zhì)編碼部分中的哪一部分包含在生成的RNA或蛋白質(zhì)中。選擇性剪接失調(diào)是當(dāng)這個(gè)過(guò)程以某種方式出錯(cuò)時(shí)。細(xì)胞選擇包含錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)編碼部分或排除一些正確的部分。這可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)生各種各樣的問(wèn)題:它可能比預(yù)期的要短，這會(huì)破壞它在細(xì)胞中的正常功能，或者它可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)根本不產(chǎn)生。

2. 選擇性剪接在分子生物學(xué)中扮演什么角色?

選擇性剪接極大地?cái)U(kuò)展了由單個(gè)基因合成的蛋白質(zhì)的多樣性。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)槎嗉?xì)胞生物產(chǎn)生了許多不同類型的細(xì)胞，這些細(xì)胞組成了它們身體的不同組織類型。但每個(gè)細(xì)胞只有相同的遺傳密碼。為了產(chǎn)生令人眼花繚亂的多細(xì)胞生命的復(fù)雜性，細(xì)胞依賴于選擇性剪接，使它們能夠靈活地制造具有不同組織特異性和發(fā)育階段特異性功能的大家族的相似蛋白質(zhì)。例如，某些選擇性剪接網(wǎng)絡(luò)僅在胚胎發(fā)育期間被激活，并在生物體成熟時(shí)被關(guān)閉。

3. 簡(jiǎn)而言之，它是如何促進(jìn)廣泛的神經(jīng)退行性疾病的分子病理學(xué)的?

某些器官比其他器官更依賴于選擇性剪接來(lái)產(chǎn)生細(xì)胞多樣性。我們不知道確切的原因，但大腦比身體任何其他器官都有更多的選擇性剪接。科學(xué)家們推測(cè)，這可能是由于大腦獨(dú)特的復(fù)雜性、快速進(jìn)化，或者它所包含的細(xì)胞類型的非凡多樣性。我們所知道的是，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，有很多大腦特異性的選擇性剪接事件一直出錯(cuò)。這些疾病包括神經(jīng)發(fā)育障礙，如自閉癥譜系障礙，或神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病或ALS。到目前為止，我們所了解的最好的例子與ALS中失調(diào)的選擇性剪接有關(guān)。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這些錯(cuò)誤的剪接事件會(huì)導(dǎo)致異常蛋白的產(chǎn)生或正常蛋白的減少，最終影響神經(jīng)元的健康和功能。其他一些選擇性剪接失調(diào)的神經(jīng)退行性疾病包括額顳葉癡呆、帕金森氏病、家族性自主神經(jīng)異常、亨廷頓氏病、脊髓性肌萎縮癥和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良。

4. 選擇性剪接在其他疾病中起作用嗎?

選擇性剪接與大約15%的人類遺傳疾病和癌癥有關(guān)。調(diào)控選擇性剪接成分的突變是許多疾病的病因，常見的和罕見的都有。肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、骨髓增生異常綜合征(骨髓癌)、視網(wǎng)膜退行性疾病如視網(wǎng)膜色素變性和早衰癥(罕見的早衰綜合征)是由剪接缺陷引起的疾病的突出例子。

5. 您總結(jié)了針對(duì)潛在剪接機(jī)制的基于RNA的治療策略的最新進(jìn)展。這些進(jìn)步有哪些呢?

針對(duì)潛在剪接機(jī)制來(lái)治療疾病的一個(gè)很好的例子是脊髓性肌萎縮癥，這是一種兒童和嬰兒的主要遺傳性疾病。人類攜帶兩個(gè)幾乎相同的存活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元基因:SMN1和SMN2，這對(duì)所有動(dòng)物細(xì)胞的存活至關(guān)重要。脊髓性肌萎縮癥患者SMN1缺失;SMN2是患者體內(nèi)SMN蛋白的唯一來(lái)源。SMN1和SMN2的關(guān)鍵區(qū)別在于外顯子7的剪接，這是SMN基因內(nèi)蛋白質(zhì)編碼序列的一小段片段。與SMN1外顯子7不同，SMN2外顯子7通常不包括在大多數(shù)組織中。SMN2產(chǎn)生的外顯子7跳過(guò)轉(zhuǎn)錄物產(chǎn)生部分功能和不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)。SMA的首個(gè)治療批準(zhǔn)靶向SMN2前mrna，并結(jié)合剪接機(jī)制可進(jìn)入的區(qū)域以去除外顯子7。這最終導(dǎo)致阻斷外顯子7的去除，并促進(jìn)功能性SMN蛋白的形成。通過(guò)促進(jìn)外顯子7的剪接，這種藥物(Spinraza)增加了SMN2基因在細(xì)胞中的SMN表達(dá)，彌補(bǔ)了SMN1的缺失，并防止了中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的缺失。

這個(gè)故事是一個(gè)典型的剪接機(jī)制的例子，它可以靶向治療兒童的致命疾病。希望是了解更多的剪接機(jī)制，并找到新的方法來(lái)靶向它們來(lái)治療其他疾病。

一些最新的進(jìn)展:

剪接開關(guān)寡核苷酸(如Spinraza)治療tau病——tau蛋白沉積異常的神經(jīng)退行性疾病——可以糾正大腦中致病亞型(tau rna變體)的平衡

靶向淀粉樣蛋白的剪接寡核苷酸可以減少阿爾茨海默氏癥小鼠的腦斑塊

剪接體介導(dǎo)的RNA反式剪接(SMaRT) -基因重編程系統(tǒng)，旨在通過(guò)替換剪接位點(diǎn)上游或下游的整個(gè)編碼序列來(lái)糾正異常剪接的mrna

RNA靶向CRISPR方法可以逆轉(zhuǎn)剪接缺陷，而不像傳統(tǒng)基因療法那樣改變患者的基因組。