心腦血管疾病是心臟血管和腦血管疾病的統(tǒng)稱，泛指由于高脂血癥、血液黏稠、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等所導(dǎo)致的心臟、大腦及全身組織發(fā)生的缺血性或出血性疾病。心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類，特別是50歲以上中老年人健康的常見(jiàn)病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)，即使應(yīng)用最先進(jìn)、完善的治療手段，仍可有50%以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬(wàn)人，居各種死因首位。

其病因主要有4個(gè)方面：①動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓性小動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈炎等血管性因素；②高血壓等血流動(dòng)力學(xué)因素；③高脂血癥、糖尿病等血液流變學(xué)異常；④白血病、貧血、血小板增多等血液成分因素。

因此，針對(duì)心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的科學(xué)研究不僅在生命醫(yī)學(xué)研究中具有重要意義，更具有重要社會(huì)學(xué)價(jià)值。

2023年6月15日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院余路陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)與耶魯大學(xué)Michael Simons教授團(tuán)隊(duì)和賓夕法尼亞大學(xué)Zoltan Arany聯(lián)合在Cell Metabolism雜志上發(fā)表題為 “Acetate controls endothelial-to-mesenchymal transition” 的研究論文，首次闡明了血管內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中TGFβ/RSMADs—Glycolysis—Acetate/acetyl-CoA—ALK5/RSMADs調(diào)控環(huán)路，并為動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)心血管疾病的預(yù)防、治療提供了新思路。

血管內(nèi)皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Endothelial-Mesenchymal transition, EndMT）是由炎癥驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變，在動(dòng)脈粥樣硬化、血管纖維化及肺動(dòng)脈高壓等慢性心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。EndMT 受多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)控，如bFGF/FGFR1、TGFβ/RSMADs、PDGFR、WNT/β-Catenin以及低氧HIF1α信號(hào)通路等，其中TGFβ/RSMADs信號(hào)通路在血管病理發(fā)生中的作用被研究最為廣泛，是驅(qū)動(dòng)EndMT 最重要因素之一。TGFβ/RSMADs信號(hào)在健康血管內(nèi)皮細(xì)胞中處于低水平狀態(tài)，該信號(hào)通路活化首先通過(guò)削弱bFGF/FGFR1信號(hào)通路破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，同時(shí)增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附因子VCAM1、ICAM1等的表達(dá)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞在血管壁內(nèi)的侵潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及分化。另一重要方面，TGFβ/RSMADs信號(hào)活化能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能維持相關(guān)蛋白的表達(dá)并促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞直接向間充質(zhì)細(xì)胞表型進(jìn)行病理性轉(zhuǎn)變。根據(jù)已有研究，系統(tǒng)性抑制TGFβ/RSMADs信號(hào)很可能會(huì)破壞血管平滑肌細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，加重血管動(dòng)脈粥樣硬化，甚至引發(fā)動(dòng)脈瘤。因此，組織特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞TGFβ/RSMADs信號(hào)是治療EndMT相關(guān)疾病的首要選擇。

血管內(nèi)皮細(xì)胞具有高度依賴糖酵解供能的代謝特性，因此，探究EndMT過(guò)程中的糖代謝變化及其調(diào)控機(jī)制并針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)將可能成為治療EndMT相關(guān)疾病的有效手段。本研究以TGFβ/RSMADs信號(hào)活化驅(qū)動(dòng)EndMT為出發(fā)點(diǎn)，基于血管內(nèi)皮細(xì)胞高度依賴糖酵解的代謝特性，首先借助轉(zhuǎn)錄組學(xué)及糖代謝組學(xué)分析，對(duì)糖代謝相關(guān)基因的表達(dá)及蛋白水平進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)TGFβ/RSMADs信號(hào)活化通過(guò)顯著提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白--GLUT1蛋白水平顯著增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取并促進(jìn)糖酵解通路。研究人員通過(guò)CHIP-qPCR分析還發(fā)現(xiàn)，SMAD2/3通過(guò)直接結(jié)合方式調(diào)控并抑制丙酮酸脫氫酶蛋白激酶4（PDK4）的轉(zhuǎn)錄，顯著降低丙酮酸脫氫酶（PDHE1α）的磷酸化水平，進(jìn)而促進(jìn)丙酮酸脫氫酶的活性及乙酸鹽（acetate）/乙酰輔酶A（acetyl-CoA）產(chǎn)生。同時(shí)，為進(jìn)一步闡明血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A的來(lái)源，研究團(tuán)隊(duì)借助對(duì)13C6-Glucose、13C2-Acetate等代謝物的示蹤標(biāo)記，明確了EndMT過(guò)程中葡萄糖是乙酸鹽及乙酰輔酶A的主要來(lái)源。此外，通過(guò)功能缺失、功能獲得等研究手段，研究團(tuán)隊(duì)成功鑒定出血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)乙酰輔酶A合成的重要合成酶-- ACSS2，并發(fā)掘出促進(jìn)EndMT的乙酸鹽—ACSS2—乙酰輔酶A代謝調(diào)控通路。進(jìn)而，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)多個(gè)臨床升主動(dòng)脈樣本進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，ACSS2蛋白表達(dá)量在具有明顯動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的血管內(nèi)皮層及新生內(nèi)膜中皆顯著升高，暗示該蛋白很可能與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生存在正相關(guān)性。最后，通過(guò)構(gòu)建血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性Acss2基因敲除小鼠，結(jié)合動(dòng)脈粥樣硬化ApoE-/-小鼠模型，明確了血管內(nèi)皮細(xì)胞Acss2蛋白在促進(jìn)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中扮演重要角色。

本研究闡明了驅(qū)動(dòng)EndMT發(fā)生的TGFβ/RSMADs—Glycolysis—Acetate/acetyl-CoA—ALK5/RSMADs調(diào)控環(huán)路，并為TGFβ及EndMT相關(guān)心血管疾病的治療提供了潛在的治療靶點(diǎn)—ACSS2。

本研究由耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管研究中心Michael Simons實(shí)驗(yàn)室、浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院余路陽(yáng)教授實(shí)驗(yàn)室以及賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zoltan Arany實(shí)驗(yàn)室合作完成。耶魯大學(xué)心血管研究中心副研究員朱曉龍博士（原余路陽(yáng)教授實(shí)驗(yàn)室博士后）、浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生王云云及賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生Ioana Soaita為本文共同第一作者。Michael Simons、Zoltan Arany、余路陽(yáng)教授為本文共同通訊作者。

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00203-6