急性淋巴細(xì)胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是極為常見的兒科惡性腫瘤，其中T細(xì)胞ALL（T-ALL）占病例的10-15%。T-ALL是由于未成熟T細(xì)胞在骨髓和（或）淋巴組織中惡性增殖而導(dǎo)致的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

一名來自萊斯特的13歲的Alyssa，她于2021年被診斷患有t細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）。她接受了目前所有治療血癌的常規(guī)療法，包括化療和骨髓移植，但不幸的是，她的病復(fù)發(fā)了，沒有進(jìn)一步的治療選擇。

Alyssa是第一個(gè)參加TvT臨床試驗(yàn)的患者，2022年5月，她被收治到GOSH的骨髓移植（BMT）部門，接受來自健康志愿者捐贈(zèng)者的“通用”CAR-t細(xì)胞。這些細(xì)胞使用新的堿基編輯技術(shù)進(jìn)行編輯，該技術(shù)由倫敦大學(xué)學(xué)院的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和開發(fā)，由Waseem Qasim教授（倫敦大學(xué)學(xué)院大奧蒙德街兒童健康研究所領(lǐng)導(dǎo)，他也是GOSH的名譽(yù)顧問。

然后，她被植入了嵌合抗原受體（CAR），使它們能夠在不相互攻擊的情況下追捕并殺死癌變的t細(xì)胞。

僅僅28天后，Alyssa病情得到緩解，并接受了第二次骨髓移植，以恢復(fù)她的免疫系統(tǒng)。現(xiàn)在，在bmt后6個(gè)月，她在家里和家人一起恢復(fù)得很好，并繼續(xù)在GOSH進(jìn)行bmt后的隨訪。如果沒有這種實(shí)驗(yàn)性治療，Alyssa唯一的選擇就是姑息治療。

研究人員本周末在美國(guó)新奧爾良舉行的美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上首次展示了這些數(shù)據(jù)。

倫敦大學(xué)學(xué)院的細(xì)胞和基因療法教授，GOSH的免疫學(xué)顧問Waseem Qasim教授說：“我們?cè)O(shè)計(jì)并開發(fā)了從實(shí)驗(yàn)室到臨床的治療方法，現(xiàn)在正在英國(guó)各地的兒童身上進(jìn)行試驗(yàn)——以一種獨(dú)特的從實(shí)驗(yàn)到臨床的方法。"

"Alyssa的故事很好地證明了，通過專家團(tuán)隊(duì)和基礎(chǔ)設(shè)施，我們可以將實(shí)驗(yàn)室的尖端技術(shù)與醫(yī)院為患者提供的真實(shí)結(jié)果聯(lián)系起來。這是迄今為止我們最復(fù)雜的細(xì)胞工程，為其他新療法鋪平了道路，最終為患病兒童帶來更好的未來。”

"我們?cè)贕OSH和倫敦大學(xué)學(xué)院擁有獨(dú)特而特殊的環(huán)境，這使我們能夠迅速擴(kuò)大新技術(shù)的規(guī)模，我們期待著繼續(xù)我們的研究，并將其帶給最需要的患者。”

近日，在倫敦，三名患有復(fù)發(fā)性T細(xì)胞白血病的年輕患者近日接受了堿基編輯T細(xì)胞的治療。此次治療是倫敦大學(xué)學(xué)院和大奧蒙德街兒童醫(yī)院的“從實(shí)驗(yàn)室到臨床”合作項(xiàng)目的一部分，也是堿基編輯技術(shù)首次應(yīng)用在人類身上。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)于 6月14日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上，展示了如何使用尖端的基因編輯技術(shù)來改造供體CAR T細(xì)胞，以改變其DNA代碼的單個(gè)字母，從而使它們能夠?qū)拱籽　?/p>

研究人員分享了在三名患者身上使用這些細(xì)胞的經(jīng)驗(yàn)。第一名接受試驗(yàn)性療法的患者是13歲的Alyssa，她患有T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL），這是一種白細(xì)胞癌癥，通常采用化療，但如果復(fù)發(fā)，可能很難清除。

在接受CAR T細(xì)胞治療四周后，Alyssa的白血病就檢測(cè)不出來了，她繼續(xù)進(jìn)行骨髓移植并取得成功，將近一年后，她仍然很健康。

另一名青少年在同樣的時(shí)間內(nèi)清除了白血病，接受移植后目前正在家中康復(fù)。不幸的是，盡管第三名孩子對(duì)CAR T細(xì)胞療法有應(yīng)答，但他們的病情因嚴(yán)重感染而變得復(fù)雜，他們的家人同意臨床團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向姑息治療。

這是堿基編輯（base-editing）技術(shù)首次應(yīng)用在人類身上。治療方法由倫敦大學(xué)學(xué)院Waseem Qasim教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)與大奧蒙德街兒童醫(yī)院的Robert Chiesa醫(yī)學(xué)博士及骨髓移植/ CART/血液學(xué)團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)和開發(fā)。

Waseem Qasim教授稱：“我們很高興看到多個(gè)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期工作后的成果，并將其作為新的治療方法。現(xiàn)在仍然處于早期階段，我們需要對(duì)更多的患者進(jìn)行隨訪和治療，才能了解它對(duì)治療的長(zhǎng)期影響。”

為了生成可用于研究的“通用”CAR T細(xì)胞庫(kù)，研究人員使用了由Anthony Nolan登記處安排的健康供體T細(xì)胞。然后，他們使用堿基編輯技術(shù)對(duì)CAR T細(xì)胞進(jìn)行改造，這是通過化學(xué)方式來改變單個(gè)核苷酸堿基。

具體步驟如下：

?去除供體T細(xì)胞的現(xiàn)有受體，這樣T細(xì)胞就可以儲(chǔ)存并使用，而無需匹配——讓它們變得“通用”。

?利用堿基編輯技術(shù)失活CD7受體的編碼基因。如果沒有這一步，被設(shè)計(jì)用來識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的T細(xì)胞也會(huì)互相殘殺。

?利用堿基堿基技術(shù)失活CD52受體的編碼基因。這使得患者在治療過程中服用的一些強(qiáng)效藥物對(duì)編輯過的細(xì)胞無效。

?添加一種嵌合抗原受體（CAR），它能識(shí)別白血病T細(xì)胞上的CD7 T細(xì)胞受體。這些細(xì)胞開始武裝起來對(duì)抗CD7，并識(shí)別和對(duì)抗T細(xì)胞白血病。

Qasim教授表示：“堿基編輯涉及到改變DNA代碼的單個(gè)字母，以改變信號(hào)并停止基因表達(dá)，而不必對(duì)染色體進(jìn)行切割。它對(duì)改造T細(xì)胞非常有效。”

這項(xiàng)治療的臨床試驗(yàn)仍然開放，旨在招募多達(dá)10名T細(xì)胞白血病患者，這些患者須使用過所有的常規(guī)治療方案。患者將在大奧蒙德街兒童醫(yī)院的骨髓移植科接受治療，由BMT/CART/血液學(xué)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)。

如果這種療法被廣泛證明是成功的，研究團(tuán)隊(duì)希望將它提供給更多的孩子，并在其治療過程中更早提供給他們，因?yàn)槟菚r(shí)病情較輕。如果有額外的資金，他們還希望將來也能為成年人提供這種療法。

研究人員認(rèn)為，這種堿基編輯技術(shù)也可以用于其他多種疾病，即DNA單個(gè)堿基變化引起的疾病，比如鐮狀細(xì)胞病。

Qasim教授解釋說：“這項(xiàng)技術(shù)本身也可以廣泛應(yīng)用于糾正某些遺傳病，比如鐮狀細(xì)胞病。隨著這項(xiàng)技術(shù)的成熟并被證明是安全的，它可以得到廣泛的應(yīng)用，不過還需要精心的試驗(yàn)和長(zhǎng)期的研究。”

原文檢索：

Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

DOI: 10.1056/NEJMoa2300709