脂肪是植物和動物體內(nèi)的一種結(jié)構(gòu)性組織，它是由脂肪細胞構(gòu)成的。脂肪細胞的主要功能是儲存能量，它們可以將體內(nèi)的脂肪貯存起來，以便在需要時可以被利用。也可以產(chǎn)生激素，這些激素可以調(diào)節(jié)體內(nèi)的新陳代謝。肥胖是指一定程度的明顯超重與脂肪層過厚，是體內(nèi)脂肪，尤其是甘油三酯積聚過多而導致的一種狀態(tài)。由于食物攝入過多或機體代謝的改變而導致體內(nèi)脂肪積聚過多造成體重過度增長并引起人體病理、生理改變或潛伏。

從影響我們身體儲存脂肪的方式到大腦調(diào)節(jié)食欲的方式，數(shù)百種基因以及環(huán)境因素共同決定了我們的體重和體型。現(xiàn)在，研究人員又增加了幾個基因，這些基因似乎會影響某些性別和年齡的肥胖風險。這項研究發(fā)表在8月2日的《細胞基因組學》(Cell Genomics)雜志上，可能會揭示肥胖背后的新生物學途徑，并強調(diào)性別和年齡如何影響健康和疾病。

通訊作者John Perry說:“我們應該考慮性別、年齡和其他特定機制，而不是把每個人都放在一起，假設疾病機制對每個人都是一樣的，這有一百萬個理由。我們并不指望人們的生理機能完全不同，但你可以想象，激素和生理機能等因素會導致特定的風險。”

為了弄清性別在肥胖風險中的作用，研究小組對來自英國生物銀行研究的414032名成年人的外顯子組(基因組的蛋白質(zhì)編碼部分)進行了測序。他們分別研究了男性和女性身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)相關(guān)基因的變異或突變。BMI是根據(jù)身高和體重估算的肥胖指標。研究發(fā)現(xiàn)，影響女性體重指數(shù)的基因有5個，影響男性體重指數(shù)的基因有2個。

其中，DIDO1、PTPRG和SLC12A5這三個基因的缺陷變異與女性較高的體重指數(shù)有關(guān)，最高可達8kg /m2，而對男性沒有影響。超過80%的攜帶DIDO1和SLC12A5變異的女性患有肥胖癥，這與她們的BMI近似。攜帶DIDO1變異的個體與較高的睪丸激素水平和腰臀比有更強的關(guān)聯(lián)，這兩者都是糖尿病和心臟病等肥胖相關(guān)并發(fā)癥的風險指標。與非攜帶者相比，SLC12A5變異的人患2型糖尿病的幾率更高。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了以前未被探索的基因，這些基因與女性肥胖的發(fā)展有關(guān)，而不是男性。

Perry和他的同事隨后重復了他們的方法，通過根據(jù)參與者的回憶尋找與童年體型相關(guān)的基因變異，來尋找年齡特異性因素。他們發(fā)現(xiàn)了兩個基因，OBSCN和MADD，這兩個基因以前與兒童的體型和脂肪無關(guān)。攜帶OBSCN變異基因的人在兒童時期體重較高的幾率較高，而攜帶MADD變異基因的人則體型較小。此外，作用于MADD的基因變異與成人肥胖風險無關(guān)，強調(diào)了年齡對體型的特定影響。

Perry說:“令人驚訝的是，如果你看看我們發(fā)現(xiàn)的一些基因的功能，有幾個基因顯然與DNA損傷反應和細胞死亡有關(guān)。肥胖是一種與大腦有關(guān)的疾病，而生物和環(huán)境因素會影響食欲。目前還沒有很好的理解DNA損傷反應如何影響體型的生物學范式。這些發(fā)現(xiàn)給了我們一個提示，表明這一重要生物過程的變異可能在肥胖的病因中發(fā)揮作用。”

接下來，研究小組希望在更大、更多樣化的人群中重復這項研究。他們還計劃研究動物體內(nèi)的這些基因，以探究它們的功能及其與肥胖的關(guān)系。

Perry說:“我們正處于識別有趣的生物學的最早階段。我們希望這項研究能揭示新的生物學途徑，有一天可能會為發(fā)現(xiàn)治療肥胖的新藥鋪平道路。”

Lena R. Kaisinger, Katherine A. Kentistou, Stasa Stankovic, Eugene J. Gardner, Felix R. Day, Yajie Zhao, Alexander Mörseburg, Christopher J. Carnie, Guido Zagnoli-Vieira, Fabio Puddu, Stephen P. Jackson, Stephen O’Rahilly, I. Sadaf Farooqi, Laura Dearden, Lucas C. Pantaleão, Susan E. Ozanne, Ken K. Ong, John R.B. Perry. Large-scale exome sequence analysis identifies sex- and age-specific determinants of obesity. Cell Genomics, 2023; 100362