新型隱球菌又名溶組織酵母菌，是土壤，鴿類，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在人口腔中，可侵犯人和動物，一般為外源性感染，但也可能為內(nèi)源性感染，對人類而言，它通常是條件致病菌。本菌大多由呼吸道轉(zhuǎn)入，在肺部引起輕度炎癥，或隱性傳染。亦可由破損皮膚及腸道傳入。當(dāng)機體免疫功能下降時可向全身播散，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)生真菌性腦膜炎、腦炎、腦肉芽腫等，此外可侵入骨骼、肌肉、淋巴結(jié)、皮膚粘膜引起慢性炎癥和膿腫。

在新型隱球菌感染過程中，嗜酸粒細胞（eosinophil）在感染的肺部會增加并且早期研究發(fā)現(xiàn)，缺乏嗜酸粒細胞的小鼠對新型隱球菌的感染和引發(fā)的疾病具有抗性【3】，這表明嗜酸粒細胞在新型隱球菌感染過程中起著重要作用，但嗜酸粒細胞是如何被招募到感染部位缺一直不清楚。

2023年6月5日，來自美國加州大學(xué)微生物與免疫學(xué)系、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）的教授Jason G. Cyster（Marco De Giovanni為第一作者）在Immunity雜志上發(fā)表了題為 Platelets and mast cells promote pathogenic eosinophil recruitment during invasive fungal infection via the 5-HIAA-GPR35 ligand-receptor system 的研究論文，揭示了新型隱球菌感染時血小板和肥大細胞通過分泌5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）并結(jié)合其受體GPR35來招募嗜酸粒細胞，進而引發(fā)疾病的機制。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)與Gpr35+/-小鼠相比，Gpr35-/-小鼠在感染新型隱球菌KN99菌株后，其肺部和脾臟內(nèi)的菌落總數(shù)（CFU）以及肺部的嗜酸粒細胞數(shù)明顯減少。通過使用Gpr35-/-或WT小鼠骨髓在輻射小鼠中重建骨髓進行實驗，研究人員同樣觀察到對新型隱球菌KN99菌株感染數(shù)和肺部嗜酸粒細胞數(shù)的下降。此外，通過分析感染新型隱球菌的1:1混合的Gpr35-/-和WT骨髓重建小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)招募到感染肺部的Gpr35-/-嗜酸粒細胞數(shù)量明顯少于WT嗜酸粒細胞數(shù)量。在骨髓重建小鼠中過表達Gpr35，能夠減輕新型隱球菌感染并減少肺部嗜酸粒細胞的總數(shù)。此外，與對照組相比，嗜酸粒細胞內(nèi)特異性缺乏Gpr35的骨髓重建小鼠，其肺部菌落總數(shù)（CFU）以及肺部的嗜酸粒細胞數(shù)也明顯減少。這些結(jié)果表明嗜酸粒細胞內(nèi)Gpr35的表達促進了新型隱球菌的感染和嗜酸粒細胞的招募。

以往的研究表明，在新型隱球菌感染中，CD4輔助T細胞發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是與清除肺部新型隱球菌相關(guān)的IL4表達的T輔助細胞【4,5】。通過對比分析感染KN99菌株后的CD4 T細胞亞型，研究人員發(fā)現(xiàn)與Gpr35+/-小鼠相比，Gpr35-/-小鼠肺部內(nèi)分泌IL4的Th2細胞減少，而分泌IFNγ的Th1細胞增加。這些結(jié)果表明Gpr35介導(dǎo)的嗜酸粒細胞招募在促進肺部的Th2效應(yīng)反應(yīng)中起著重要作用。

2022年作者發(fā)表在Cell上另一項研究表明，5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）是Gpr35的配體（詳見BioArt報道：Cell | GPR35促進中性粒細胞募集）【6】，并且在感染時主要由血小板和肥大細胞分泌。研究人員通過使用單胺氧化酶（MAO）抑制劑phenelzine抑制5-HIAA的生成，并通過基因缺失特異性減少血小板和肥大細胞內(nèi)5-HIAA的生成進行實驗，發(fā)現(xiàn)在新型隱球菌感染時其與Gpr35缺失具有一樣的表型，即KN99菌株感染數(shù)和肺部嗜酸粒細胞數(shù)的下降。

總的來說，該研究結(jié)果表明：1）GPR35在嗜酸粒細胞中作為趨化受體發(fā)揮作用；2）血小板和肥大細胞釋放的5-HIAA有助于招募嗜酸粒細胞進入感染的肺部；3）GPR35嗜酸粒細胞的招募改變了Th細胞的活性并減少了真菌的清除；4）單胺氧化酶抑制劑（MAOI）可以減少嗜酸粒細胞的招募并保護免受隱球菌感染。未來的研究可以繼續(xù)探索那些臨床上批準使用的阻斷血清素攝取以減少血小板缺乏血清素和5-HIAA的藥物，或者阻斷血清素代謝產(chǎn)生5-HIAA的藥物，是否在減少嗜酸粒細胞的招募、誘導(dǎo)II型效應(yīng)T細胞和隱球菌病方面具有療效。這項研究的結(jié)果有助于深入理解嗜酸粒細胞在新型隱球菌感染中的作用機制，并為未來開發(fā)相關(guān)的治療策略提供了潛在的靶點。然而，需要進一步人體內(nèi)研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)，并評估相關(guān)治療策略的安全性和有效性。

文獻參考：

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3.Piehler, D., Stenzel, W., Grahnert, A., Held, J., Richter, L., Ko¨ hler, G.,Richter, T., Eschke, M., Alber, G., and Muller, U. (2011). Eosinophils contribute to IL-4 production and shape the T-helper cytokine profile and inflammatory response in pulmonary cryptococcosis. Am. J. Pathol.179, 733–744. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2011.04.025 .

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6.De Giovanni, M., Tam, H., Valet, C., Xu, Y., Looney, M.R., and Cyster, J.G. (2022). GPR35 promotes neutrophil recruitment in response to serotonin metabolite 5-HIAA. Cell 185. 815.e19–830.e19.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.010