2023年11月22日，來自北京生命科學研究所邵峰團隊等在《自然》雜志上發(fā)表了標題為“Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome.”的研究成果，提出了Caspase-4 非典型炎癥小體對IL-18的識別和成熟機制。

據(jù)介紹，經(jīng)典的（caspase-1）和非經(jīng)典的（包括caspase 4、5和11；以下稱為caspase 4/5/11）炎癥小體都切割gasdermin D（GSDMD）以誘導細胞焦亡。雖然caspase-1處理IL-1β和IL-18以實現(xiàn)成熟，但脂多糖激活的caspase-4/5/11尚未確定細胞因子靶標。

天然免疫炎癥小體通路中caspases識別和活化炎癥因子IL-18的示意圖

研究人員發(fā)現(xiàn)激活的人caspase-4，而不是小鼠caspase-11，在體外和細菌感染期間直接有效地處理IL-18。caspase-4-pro-IL-18配合物的晶體結(jié)構(gòu)揭示了一個二元底物識別機制;催化袋與四肽結(jié)合，并且一種獨特的外源位點可以對GSDMD進行批判性識別，類似地與pro-IL-18中由前肽和后切割位點序列共同形成的特定結(jié)構(gòu)結(jié)合。這種二元識別也被caspase-5和caspase-1用于處理pro-IL-18。在caspase-11中，外泌體周圍的結(jié)構(gòu)偏差是其無法靶向pro-IL-18的原因，而pro-IL-1是通過合理設計的突變恢復的。pro-IL-18的結(jié)構(gòu)具有前肽和切割后位點區(qū)域之間的自身抑制性相互作用，阻止IL-18Rα受體的識別。caspase-1、-4或-5的切割會導致IL-18的構(gòu)象發(fā)生實質(zhì)性變化，從而產(chǎn)生兩個關鍵的受體結(jié)合位點。

總之，這一研究發(fā)現(xiàn)確定IL-18是脂多糖激活的caspase-4/5的靶標。這一發(fā)現(xiàn)改變了對非經(jīng)典炎癥小體介導的防御以及IL-18在免疫和疾病中的功能理解。即發(fā)現(xiàn)并證明了炎癥因子IL-18是非經(jīng)典炎癥小體通路活化的caspase-4/5的生理底物，并完整地揭示了天然免疫通路中caspases識別和切割Pro-IL-18，以及Pro-IL-18被加工后成熟為有生理功能的炎癥因子的精確分子機制。成熟的IL-18重要的生理功能是誘導INFγ的產(chǎn)生、促進Th1型細胞免疫，非經(jīng)典炎癥小體通路識別和活化炎癥因子IL-18的發(fā)現(xiàn)，為天然免疫和適應性免疫的對話提供了全新的認知。臨床上，血液中高水平的IL-18與多種自身免疫疾病相關，如特異性皮炎、炎癥性腸病和幼年特發(fā)性關節(jié)炎。這一成果為探索這些自身免疫疾病的發(fā)生機制以及開發(fā)新的干預策略提供了全新思路。

文章來源：

Shi, Xuyan, Sun, Qichao, Hou, Yanjie et al,  Recognition and maturation of IL-18 by caspase-4 noncanonical inflammasome.DOI: 10.1038/s41586-023-06742-w, Nature：最新IF：69.504