環(huán)狀RNA（circRNA）是一類相對較新的具有調(diào)控作用的RNA。有成千上萬的基因能夠產(chǎn)生circRNA，但是其中絕大多數(shù)circRNA的功能還有待確定。這些高度保守的分子在生物學(xué)，特別是癌癥生物學(xué)中發(fā)揮重要的作用。

       關(guān)于環(huán)狀RNA的功能，探討最多的就是對其它基因表達(dá)調(diào)控因子的“海綿”作用，尤其是可以直接結(jié)合并調(diào)控基因表達(dá)的miRNA，所謂“海綿”作用，就是環(huán)狀RNA可以結(jié)合miRNA，從而影響miRNA對基因表達(dá)的調(diào)控。此外，有研究證明它們也可以直接調(diào)控轉(zhuǎn)錄、干擾剪接機(jī)制。

       近日，由弗林德斯大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究表明，環(huán)狀RNA存在于我們細(xì)胞中的基因片段家族。這項研究發(fā)表在癌癥期刊《癌細(xì)胞》上，該研究發(fā)現(xiàn)，許多人體內(nèi)的特定環(huán)狀RNA可以附著在細(xì)胞中的DNA上，導(dǎo)致DNA突變，從而導(dǎo)致癌癥。

       “雖然環(huán)境和遺傳因素一直被認(rèn)為是癌癥的主要原因，但這一革命性的發(fā)現(xiàn)——我們稱之為‘ER3D’(來自‘endogenous RNA directed DNA damage，內(nèi)源性RNA定向DNA損傷’)，開創(chuàng)了醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)研究的一個全新領(lǐng)域，”弗林德斯大學(xué)教授Simon Conn說，他是弗林德斯健康與醫(yī)學(xué)研究所癌癥實驗室環(huán)狀RNA的負(fù)責(zé)人。

       “這是第一個我們許多人體內(nèi)存在的基因分子的例子，它有能力使我們的DNA發(fā)生突變，并從內(nèi)部驅(qū)動癌癥。”

       “這為在早期階段使用這些分子作為新的治療靶點(diǎn)和疾病標(biāo)記打開了大門，在這個階段，治愈癌癥的可能性要高得多。”

       這項研究比較了嬰兒時發(fā)展為急性白血病的嬰兒與沒有任何血液疾病的兒童的新生兒血液測試（Guthrie卡）。研究發(fā)現(xiàn)，在白血病癥狀出現(xiàn)之前，一種特定的環(huán)狀RNA在出生時的水平要高得多。

       研究結(jié)果表明，某些個體細(xì)胞中環(huán)狀RNA分子的豐度是它們產(chǎn)生這些特定致癌基因或致癌基因的主要決定因素，而其他細(xì)胞則不會。

       “環(huán)狀RNA可以在一系列細(xì)胞的許多不同位置與DNA結(jié)合。通過在特定位點(diǎn)與DNA結(jié)合，這些環(huán)狀RNA會引起一系列變化，最終導(dǎo)致DNA斷裂，而細(xì)胞為了生存必須修復(fù)DNA，”Conn教授說。

圖源：百度百科

       “這種修復(fù)并不總是完美的，這可能會導(dǎo)致小的突變，比如一本書里的一個拼寫錯誤的單詞，或者更糟糕的是，非常非常大的、毀滅性的突變。

       環(huán)狀RNA還能夠改變細(xì)胞核內(nèi)斷裂DNA的物理位置，在修復(fù)過程中，DNA的兩個不同區(qū)域可以粘在一起，這就像撕開兩本不同的書，然后把它們粘在一起。”

       文章一作Vanessa Conn博士說，多個環(huán)狀RNA似乎會協(xié)同作用，導(dǎo)致DNA的多個位點(diǎn)斷裂。

       她說:“這個過程被稱為染色體易位，是細(xì)胞的一個主要問題，因為它導(dǎo)致基因融合，實際上這可以將細(xì)胞從一個正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。”

       “這在兩種不同的細(xì)胞類型中得到了證明，并發(fā)現(xiàn)這導(dǎo)致了侵襲性白血病的快速發(fā)作。”

       由這些環(huán)狀RNA的作用產(chǎn)生的基因融合是白血病中眾所周知的突變“熱點(diǎn)”。這在澳大利亞是一個重要的考慮因素，澳大利亞是世界上白血病發(fā)病率最高的國家，目前約有35,000名澳大利亞人患有這種疾病。

       研究人員說，這些基因融合多年來一直被世界各地的醫(yī)生用于指導(dǎo)治療方案，因為已知它們會惡化攜帶它們的患者的預(yù)后。

       “毫不奇怪，這不僅僅是白血病發(fā)生ER3D過程，”Conn博士說。

       “我們現(xiàn)在有證據(jù)表明，ER3D不僅局限于白血病，還適用于其他癌癥和人類疾病。”

       弗林德斯大學(xué)的研究小組正在繼續(xù)研究環(huán)狀RNA在癌癥和其他疾病中的作用。

       文章參考：

       Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia